trueway
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Buenas gente del subforo, otra vez su amigazo @trueway con una de las investigaciones mas duras que he hecho en mucho tiempo, esta fue muy extensa y creo que a muchas personas les puede servir conocer este tipo de cosas aunque la mayoria de este subforo son unos putos pobres pendejos con un lapso de atencion de 1 tiktok y medio pero igual no importa 
.
El dia de hoy hablare, explicare, enlistare y rankeare ciertas moleculas y farmacos CAPACES de aumentar el crecimiento longitudinal oseo, clasificados por;
Importante!: Tambien agregare algunas investigaciones Post-fusion de las placas o en modelos equivalentes, sin embargo no se ha podido demostrar una recuperacion farmacologica conviencente de crecimiento longitudinal humano (hasta ahora)
.
Con lo anterior explicado empezaremos esta pinche investigacion PERRA
I- MOLÉCULAS CON PLACAS ABIERTAS Y AUMENTO DIRECTO DE LONGITUD
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1. Vosoritide / BMN-111 CNP.
Via por la cual acciona: CNP → NPR-B/NPR2 → cGMP → inhibicion de MAPK/FGFR3.
Probablemente uno de los casos mas solidos porque no solo se limita en estudios con animalitos, existe evidencia clinica en niños con acondroplastia.
En estudios clinicos, los pacientes tratados con vosoritide aumentaron su velocidad anualizada de crecimiento aproximadamente de 4,26 cm por año a 5,39 cm por año, manteniendose el efecto durante el seguimiento, la logica es especialmente interesante porque este inhibe la funcion de receptor FGFR3 que funciona como uno de los principales frenos de la placa, mientras que estimula la molecula CNP la cual reduce esa señalizacion.
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2. TYRA-300 (El putisimo GOAT).
Via por la cual acciona: Inhibicion selectiva de FGFR3 → Disminuye la señalizacion de ERK/MAPK.
Esta madre es el GOAT de GOATS, es uno con los resultados preclinicos mas atractivos de todos;
En ratones con acondroplastia, el TYRA-300 produjo aumentos de:
-Tibia: +33,01%
-Femur: +22,55%
-Cubito: +22,51%
-Humero: +15,52%
En otro modelo de hipocondroplasia los efectos fueron un poquito mas modestos, alrededor de:
-Femur: +3,70%
-Tibia: +3,75%
-Cubito: +5,03%
-Humero: +3,22%
En humanos no se ha probado en si con un estudio en concreto y menos en un tratamiento establecido para aumentar la estatura.
El riesgo de este es MUY alto ya que es un inhibidor de tirosina-quinasa y FGFR participa en muchos mas tejidos, pero si es uno de los mejores con relacion a los resultados, y la verdad es mucho mas controlable los riesgos a comparacion de sus contrapartes de la familia de inhibidores de tirosina-quinasina (erdafitinib y todos los que terminen en fitinib o medicamentos para el cancer en si).
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3. Meclizina.
Via por la cual acciona: La meclizina inhibe PARCIALMENTE la señalizacion anormal de FGFR3
Como ya lo explique en mi anterior post (si no lo han visto busquenlo y lean todo porque no voy a poner casi nada aqui por si quieren una alternativa barata y mas segura: ), se hicieron estudios de fase I/1B en niños con acondroplasia para estudia farmacocinetica y seguridad, eso si que fue un ensayo muy corto el cual no pudo probar varias cosas que hubieran completado la investigacion.
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4. Infigratinib / BGJ398 / NVP-BGJ398
Otro inhibidor de FGFR, en modelos de acondroplasia, inhibir FGFR3 corrigio parcialmente el crecimiento anormal de los huesos.
En un modelo de hipocondroplasia, por ejemplo, el tratamiento produjo:
-Femur: +3,16%
-Tibia: +3,24%
-Humero: +3,03%
-Cubito: +2,92%
-Radio: +3,01%
Este inhibe los demas receptores de FGFR (1-3) Asi que es menos selectivo que TYRA-300.
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5. I3O - Indirubin-3'-oxime.
Aqui pegamos un puto cambiazo completamente de mecanismo
Via por la que acciona: I3O → inhibicion GSK3β → Aumenta Wnt/β-catenina → proliferacion/diferenciacion de condrocitos.
En un screening de moleculas realizado utiizando tibias ex vivo, 7 de 11 moleculas identificadas aumentaron el crecimiento longitudinal.
I3O fue la mas potente del grupo y produjo aproximadamente 88% mas crecimiento que el control en ese sistema experimental, posteriormente, en ratones adolescentes, aumento la altura de la placa y el crecimiento tibial.
Este si me interesa mucho a mi ya que como normalmente lo vemos, este no depende de inhibir o modificar el FGFR3
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6. KY19382
Probablemente uno de los candidatos mas interesantes desde el punto de vista senescencia de la placa.
Via por la que acciona: Actua simultaneamente sobre estos 3:
- GSK3β
- interacción CXXC5–DVL
- Wnt/β-catenina
CXXC5 aumenta durante la pubertad y funciona como inhibidor de Wnt, contribuyendo a la senescencia de la placa.
Al bloquear este mecanismo, KY19382:
- Aumento la altura de la placa;
- Aumento proliferacion;
- Aumento diferenciacion;
- Retraso la senescencia;
- Aumento la longitud de la tibia.
En ratones tratados durante 10 semanas desde las 3 a las 13 semanas de edad aumento significativamente la longitud tibial.
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7. IGF-1.
IGF-1 es uno de los reguladores fisiologicos mas importantes del crecimiento longitudinal.
En un experimento particularmente directo, IGF-1 fue administrado localmente a la epifisis tibial de conejos jovenes, el resultado fue;
Aproximadamente 2mm de sobrecrecimiento tibial despues de cuatro semanas, acompañado por:
- +15% de espesor de la placa;
- Aumento de condrocitos proliferativos;
- Aumento de condrocitos hipertroficos;
- Mayor formacion trabecular.
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8. Bafilomicina A1 y cloroquina.
Via por la que acciona: Inhiben funciones lisosomales → activan mTORC1 en condrocitos.
En cultivos de metatarsos, ambas aumentaron el crecimiento longitudinal y el efecto fue comparable al observado con el IGF-1 en ese sistema experimental.
Y esto prueba algo MUY IMPORTANTE
:
-mTORC1 es una via real del crecimiento de la placa.
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9. SIRT1
SIRT1 no es simplemente un "farmaco", si no una via que puede ser modificada farmacologicamente, la evidencia indica que SIRT1 favorece:
- Proliferacion de condrocitos;
- Hipertrofia;
- Supervivencia celular;
- Condrogenesis;
- Y obvio crecimiento longitudinal.
Por el contrario, inhibir SIRT1 con EX527 puede desminuir el crecimiento de tu plaquita crick.
Por ello, un activador selectivo de SIRT1 seria un candidato mecanistico interesante para demostrar que un activador de SIRT1 pueda producir mayor estatura.
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A continuacion pondre otros activos con resultados directos en las placas abiertas para una mayor comparacion:
Dato: Para los que no estan familiarizados con algunas palabras, Ex vivo significa que un tejido u organo se extrae de un organismo y se mantiene vivo fuera de este en condiciones controladas de laboratorio. En estudios de crecimiento oseo, permite observar directamente como un hueso con placa de crecimiento responde a una sustancia.
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II- Moleculas/activos con evidencia mecanistica muy interesante, pero no 100% comprobados
"Aqui entran las moleculas donde sabemos que participan directamente en el crecimiento longitudinal, mas no podemos tener alguna forma de comprobarlo por: falta de estudios, probado en laboratorio sin relacion a el crecimiento longitudinal, explicado por mecanismos biologicos, quimicos o fisicos exactos mas no probados."
1. Wnt/β-catenina
La activacion controlada de Wnt puede:
- Aumentar la proliferacion;
- Favorecer maduracion de condrocitos;
- Retrasar determinados aspectos de senescencia
I3O y KY19382 son precisamente ejemplos de moleculas que aprovechan esta via.
2. PTHrP / IHH
Es uno de los circuitos centrales de la placa:
PTHrP ↔ IHH
Controla el equilibrio entre:
- Proliferacion;
- Diferenciacion;
- Hipertrofia;
- Maduracion.
Por ello, aumentar PTHrP puede retrasar la hipertrofia y prolongar la poblacion proliferativa.
3. BMP
BMP participa en:
- Diferenciacion condrogenica;
- Hipertrofia;
- Formacion osea endocondral.
Es una via esencial para el crecimiento, pero tampoco es tan linealmente beneficiosa.
4. SOX9
SOX9 es uno de los factores de transcripcion fundamentales para mantener la identidad condroenica.
Conceptualmente:
Aumentas SOX9 → Aumentas el programa condrogénico → mayor capacidad de producir carilago de placa.
Pero manipular SOX9 sistemicamente seria muy diferente a activar una via especifica de la placa.
A continuacion presentare 2 de los posibles candidatos mas prometedores de esta lista
:
5. mTORC1
La evidencia indica que mTORC1 esta activo durante el crecimiento de la placa y participa en:
- Crecimiento celular;
- Sintesis proteica;
- Hipertrofia;
- Metabolismo del condrocito.
La eliminación de componentes de mTORC1 perjudica el desarrollo esqueletico, mientras que determinadas manipulaciones que aumentan mTORC1 pueden aumentar crecimiento ex vivo.
6. METTL3 / m6A
METTL3 modifica RNA mediante m6A, y existen mecanismos mediante los cuales esta modificación puede influir en:
- SOX9;
- Diferenciacion condrocitaria;
- DMP1;
- Osificacion endocondral.
Aunque no esta totalmente comprobado con estudios directos sobre este se teoriza que podria aumentar mas la masa osea y asi producir huesos longitudinalmente mas largos.
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III. TEORICOS / CANDIDATOS POSIBLES.
Aqui entramos en moleculas o manipulaciones que tienen una hipotesis biologica razonable, pero no cuentan todavia con la demostracion de elongación que tienen las anteriores.
Solo pondre UN CASO especial de este grupo:
RESVERATROL: CASO ESPECIAL
En un estudio con conejas jovenes:
- Aumento el crecimiento tibial;
- Aumento crecimiento vertebral;
- Mejoro longitud al final;
- Retraso la fusion de determinadas epifisis;
No lo pongo en las categorias anteriores porque el mecanismo es mucho menos especifico y los resultados dependen mucho del modelo en el que se use.
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IV. PLACAS CERRADAS (EL FIN)...
Actualmente no hay un farmaco 100% demostrado que vuelva a producir el crecimiento longitudinal de la placa significativamente despues de la fusion completa de la placa
..
Algunas de las investigaciones en adultos fueron realmente para las siguientes 3 cosas:
Pondre algunos ejemplos de estudios que se hicieron (no las reabrieron):
1. Inhibidores de aromatasa.
Algunos que se usaron fueron:
- Anastrozol.
- Letrozol.
- Exemestano.
Estos ayudaron a reducir la conversion de androgenos a estrogenos.
La razon:
Bajas el estrogeno → retrasas la maduracion/fusion de placa → mas tiempo para crecer.
Una metaanalisis de ensayos encontro que añadir un inhibidor de aromatasa a GH produjo mayor velocidad de crecimiento y mayor talla adulta predicha que GH sola, aunque existen controversias y problemas de seguridad osea :/.
2. Resveratrol.
Como ya mencione arriba, puede retrasar la fusion en animales.
Osea que:
placa todavia abierta → retrasar cierre.
3. Manipulacion del receptor de estrogeno.
En ratones, la eliminacion de ERα produjo un crecimiento longitudinal prolongado en animales viejos.
Los ratones ERα−/− mostraron tibias aproximadamente 8,3% mas largas que los controles viejos y placas todavía activas.
Pero esto no constituye evidencia de reapertura farmacologica de placas humanas fusionadas.
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Aqui termino las explicaciones y listas sobre los farmacos y moleculas las cuales pueden ayudar al crecimiento longitudinal, a continuacion hare 2 rankings sobre estos:
V. TOP 5 MAYOR EFECTO OBSERVADO SOBRE CRECIMIENTO LONGITUDINAL!
VI. Ranking alternativo: relacion efecto observado / riesgo conocido.
Si en vez de ordenar unicamente por magnitud consideramos que tan bien conocemos el beneficio y que tan caracterizado esta el riesgo, la imagen cambia considerablemente:
Conclusion! (Finalmente despues de horas ):
Hay un chingo de farmacos los cuales tienen muchisimas investigaciones mas sobre su efecto en el crecimiento oseo de humanos y animales, mas no recomendaria tomarlos ya que cada medicamento esta creado con una finalidad y el medicamento atacara todo para lo que este diseñado, pueden tener muchos beneficios pero recordemos que son activos que entran para modificar y muchas veces erradicar moleculas o señalizaciones dentro de nuestro cuerpo, son muy peligrosas y muchas de estas por mas beneficiosas que sean, tienen muchos efectos secundarios peligrosisimos y muy notorios, muchos conoceran ya los efectos de los inhibidores de los 4 grupos de FGFR asi que no creo que tenga que explicar nada mas.
Sin mas que decir, trueway se despide, chauchis C:
Tiempo de investigacion: 2 dias y 3 horas.
Links/fuentes:
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El dia de hoy hablare, explicare, enlistare y rankeare ciertas moleculas y farmacos CAPACES de aumentar el crecimiento longitudinal oseo, clasificados por;
- Demostrados (placas abiertas): Se ha medido directamente el aumento de la longitud osea en experimentos con animales y en algunos casos con evidencia humana comprobada y medida.
- Evidencia mecanistica: Existe una demostracion bastante fuerte de que la molecula puede llegar o modifica una via fundamental del crecimiento de la placa pero la evidencia es algo limitada, indirecta o MUY especifica de determinadas patologias (osea que son casos extraordinarios o que necesitan ciertos parametros en el cuerpo muy especificos).
- Teorico o candidato plausible (no comprobado): Existe una razon biologica razonable para pensar que podria favorecer al crecimiento, pero todavia falta demostrar que lo provoque o se haga un estudio a detalle sobre este caso en especifico.
Importante!: Tambien agregare algunas investigaciones Post-fusion de las placas o en modelos equivalentes, sin embargo no se ha podido demostrar una recuperacion farmacologica conviencente de crecimiento longitudinal humano (hasta ahora)
.Con lo anterior explicado empezaremos esta pinche investigacion PERRA
I- MOLÉCULAS CON PLACAS ABIERTAS Y AUMENTO DIRECTO DE LONGITUD
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1. Vosoritide / BMN-111 CNP.
Via por la cual acciona: CNP → NPR-B/NPR2 → cGMP → inhibicion de MAPK/FGFR3.
Probablemente uno de los casos mas solidos porque no solo se limita en estudios con animalitos, existe evidencia clinica en niños con acondroplastia.
En estudios clinicos, los pacientes tratados con vosoritide aumentaron su velocidad anualizada de crecimiento aproximadamente de 4,26 cm por año a 5,39 cm por año, manteniendose el efecto durante el seguimiento, la logica es especialmente interesante porque este inhibe la funcion de receptor FGFR3 que funciona como uno de los principales frenos de la placa, mientras que estimula la molecula CNP la cual reduce esa señalizacion.
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2. TYRA-300 (El putisimo GOAT).
Via por la cual acciona: Inhibicion selectiva de FGFR3 → Disminuye la señalizacion de ERK/MAPK.
Esta madre es el GOAT de GOATS, es uno con los resultados preclinicos mas atractivos de todos;
En ratones con acondroplastia, el TYRA-300 produjo aumentos de:
-Tibia: +33,01%
-Femur: +22,55%
-Cubito: +22,51%
-Humero: +15,52%
En otro modelo de hipocondroplasia los efectos fueron un poquito mas modestos, alrededor de:
-Femur: +3,70%
-Tibia: +3,75%
-Cubito: +5,03%
-Humero: +3,22%
En humanos no se ha probado en si con un estudio en concreto y menos en un tratamiento establecido para aumentar la estatura.
El riesgo de este es MUY alto ya que es un inhibidor de tirosina-quinasa y FGFR participa en muchos mas tejidos, pero si es uno de los mejores con relacion a los resultados, y la verdad es mucho mas controlable los riesgos a comparacion de sus contrapartes de la familia de inhibidores de tirosina-quinasina (erdafitinib y todos los que terminen en fitinib o medicamentos para el cancer en si).
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3. Meclizina.
Via por la cual acciona: La meclizina inhibe PARCIALMENTE la señalizacion anormal de FGFR3
Como ya lo explique en mi anterior post (si no lo han visto busquenlo y lean todo porque no voy a poner casi nada aqui por si quieren una alternativa barata y mas segura: ), se hicieron estudios de fase I/1B en niños con acondroplasia para estudia farmacocinetica y seguridad, eso si que fue un ensayo muy corto el cual no pudo probar varias cosas que hubieran completado la investigacion.
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4. Infigratinib / BGJ398 / NVP-BGJ398
Otro inhibidor de FGFR, en modelos de acondroplasia, inhibir FGFR3 corrigio parcialmente el crecimiento anormal de los huesos.
En un modelo de hipocondroplasia, por ejemplo, el tratamiento produjo:
-Femur: +3,16%
-Tibia: +3,24%
-Humero: +3,03%
-Cubito: +2,92%
-Radio: +3,01%
Este inhibe los demas receptores de FGFR (1-3) Asi que es menos selectivo que TYRA-300.
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5. I3O - Indirubin-3'-oxime.
Aqui pegamos un puto cambiazo completamente de mecanismo
Via por la que acciona: I3O → inhibicion GSK3β → Aumenta Wnt/β-catenina → proliferacion/diferenciacion de condrocitos.
En un screening de moleculas realizado utiizando tibias ex vivo, 7 de 11 moleculas identificadas aumentaron el crecimiento longitudinal.
I3O fue la mas potente del grupo y produjo aproximadamente 88% mas crecimiento que el control en ese sistema experimental, posteriormente, en ratones adolescentes, aumento la altura de la placa y el crecimiento tibial.
Este si me interesa mucho a mi ya que como normalmente lo vemos, este no depende de inhibir o modificar el FGFR3
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6. KY19382
Probablemente uno de los candidatos mas interesantes desde el punto de vista senescencia de la placa.
Via por la que acciona: Actua simultaneamente sobre estos 3:
- GSK3β
- interacción CXXC5–DVL
- Wnt/β-catenina
CXXC5 aumenta durante la pubertad y funciona como inhibidor de Wnt, contribuyendo a la senescencia de la placa.
Al bloquear este mecanismo, KY19382:
- Aumento la altura de la placa;
- Aumento proliferacion;
- Aumento diferenciacion;
- Retraso la senescencia;
- Aumento la longitud de la tibia.
En ratones tratados durante 10 semanas desde las 3 a las 13 semanas de edad aumento significativamente la longitud tibial.
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7. IGF-1.
IGF-1 es uno de los reguladores fisiologicos mas importantes del crecimiento longitudinal.
En un experimento particularmente directo, IGF-1 fue administrado localmente a la epifisis tibial de conejos jovenes, el resultado fue;
Aproximadamente 2mm de sobrecrecimiento tibial despues de cuatro semanas, acompañado por:
- +15% de espesor de la placa;
- Aumento de condrocitos proliferativos;
- Aumento de condrocitos hipertroficos;
- Mayor formacion trabecular.
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8. Bafilomicina A1 y cloroquina.
Via por la que acciona: Inhiben funciones lisosomales → activan mTORC1 en condrocitos.
En cultivos de metatarsos, ambas aumentaron el crecimiento longitudinal y el efecto fue comparable al observado con el IGF-1 en ese sistema experimental.
Y esto prueba algo MUY IMPORTANTE
:-mTORC1 es una via real del crecimiento de la placa.
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9. SIRT1
SIRT1 no es simplemente un "farmaco", si no una via que puede ser modificada farmacologicamente, la evidencia indica que SIRT1 favorece:
- Proliferacion de condrocitos;
- Hipertrofia;
- Supervivencia celular;
- Condrogenesis;
- Y obvio crecimiento longitudinal.
Por el contrario, inhibir SIRT1 con EX527 puede desminuir el crecimiento de tu plaquita crick.
Por ello, un activador selectivo de SIRT1 seria un candidato mecanistico interesante para demostrar que un activador de SIRT1 pueda producir mayor estatura
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A continuacion pondre otros activos con resultados directos en las placas abiertas para una mayor comparacion:
| Molecula/intervencion | Via principal | Evidencia de elongacion |
|---|---|---|
| CNP | NPR2/cGMP | Comprobado/Estudiado |
| Vosoritide | NPR2/cGMP | Comprobado/Estudiado |
| Navepegritide | CNP/NPR2 | Evidencia parcial |
| Meclizina | FGFR3/MAPK | Comprobado/Estudiado |
| Infigratinib | FGFR1–3 | Comprobado/Estudiado |
| ASP5878 | FGFR | Comprobado/Estudiado |
| TYRA-300 | FGFR3 | Comprobado/Estudiado |
| I3O | GSK3β/Wnt | Comprobado/Estudiado |
| BIO | GSK3β/Wnt | Evidencia parcial |
| KY19382 | Wnt + CXXC5 | Comprobado/Estudiado |
| IGF-1 | IGF1R/PI3K/mTOR | Comprobado/Estudiado |
| GH | GH/IGF-1 | Comprobado/Estudiado |
| Bafilomicina A1 | lisosoma/mTORC1 | Comprobado/Estudiado con ex vivo |
| Cloroquina | lisosoma/mTORC1 | Comprobado/estudiado con ex vivo |
| Y-27632 | ROCK | Comprobado/estudiado con ex vivo |
| Dynasore | dynamin/mTOR | Evidencia algo parcial con dosis especificas |
| Jasplakinolide | actina | Comprobado/estudiado con ex vivo |
| Cytochalasin D | actina | Comprobado/estudiado con ex vivo, pero alteró la placa |
| Osteolectin | integrina α11/Wnt | Comprobado/estudiado con animales |
| Proepithelin/progranulin-related | señalizacion de crecimiento | Comprobado/estudiado con ex vivo |
| Resveratrol | un putero xd | Comprobado/estudiado con animales |
Dato: Para los que no estan familiarizados con algunas palabras, Ex vivo significa que un tejido u organo se extrae de un organismo y se mantiene vivo fuera de este en condiciones controladas de laboratorio. En estudios de crecimiento oseo, permite observar directamente como un hueso con placa de crecimiento responde a una sustancia.
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II- Moleculas/activos con evidencia mecanistica muy interesante, pero no 100% comprobados
"Aqui entran las moleculas donde sabemos que participan directamente en el crecimiento longitudinal, mas no podemos tener alguna forma de comprobarlo por: falta de estudios, probado en laboratorio sin relacion a el crecimiento longitudinal, explicado por mecanismos biologicos, quimicos o fisicos exactos mas no probados."
1. Wnt/β-catenina
La activacion controlada de Wnt puede:
- Aumentar la proliferacion;
- Favorecer maduracion de condrocitos;
- Retrasar determinados aspectos de senescencia
I3O y KY19382 son precisamente ejemplos de moleculas que aprovechan esta via.
2. PTHrP / IHH
Es uno de los circuitos centrales de la placa:
PTHrP ↔ IHH
Controla el equilibrio entre:
- Proliferacion;
- Diferenciacion;
- Hipertrofia;
- Maduracion.
Por ello, aumentar PTHrP puede retrasar la hipertrofia y prolongar la poblacion proliferativa.
3. BMP
BMP participa en:
- Diferenciacion condrogenica;
- Hipertrofia;
- Formacion osea endocondral.
Es una via esencial para el crecimiento, pero tampoco es tan linealmente beneficiosa.
4. SOX9
SOX9 es uno de los factores de transcripcion fundamentales para mantener la identidad condroenica.
Conceptualmente:
Aumentas SOX9 → Aumentas el programa condrogénico → mayor capacidad de producir carilago de placa.
Pero manipular SOX9 sistemicamente seria muy diferente a activar una via especifica de la placa.
A continuacion presentare 2 de los posibles candidatos mas prometedores de esta lista
:5. mTORC1
La evidencia indica que mTORC1 esta activo durante el crecimiento de la placa y participa en:
- Crecimiento celular;
- Sintesis proteica;
- Hipertrofia;
- Metabolismo del condrocito.
La eliminación de componentes de mTORC1 perjudica el desarrollo esqueletico, mientras que determinadas manipulaciones que aumentan mTORC1 pueden aumentar crecimiento ex vivo.
6. METTL3 / m6A
METTL3 modifica RNA mediante m6A, y existen mecanismos mediante los cuales esta modificación puede influir en:
- SOX9;
- Diferenciacion condrocitaria;
- DMP1;
- Osificacion endocondral.
Aunque no esta totalmente comprobado con estudios directos sobre este se teoriza que podria aumentar mas la masa osea y asi producir huesos longitudinalmente mas largos.
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III. TEORICOS / CANDIDATOS POSIBLES.
Aqui entramos en moleculas o manipulaciones que tienen una hipotesis biologica razonable, pero no cuentan todavia con la demostracion de elongación que tienen las anteriores.
| Candidatos | Por que podria funcionar? |
|---|---|
| Activadores selectivos de SIRT1 | Favorecerian condrogenesis y supervivencia de condrocitos |
| Inhibidores selectivos de CXXC5 | Mantendrian Wnt/β-catenina activo durante más tiempo |
| Activadores Wnt altamente especificos de placa | Podrian aumentar proliferacion/maduracion |
| Moduladores PTHrP | Podrian prolongar la fase proliferativa |
| Moduladores IHH | Podrian alterar el equilibrio proliferacion/hipertrofia |
| Moduladores SOX9 | Mantendrian el fenotipo condrogenico |
| Activadores locales de IGF-1 | Aumentarian proliferacion/hipertrofia |
| Moduladores locales de mTORC1 | Aumentarian crecimiento celular |
| Moduladores METTL3/m6A | Podrian modificar programas de diferenciacion |
| YAP/TAZ | Regulan proliferacion y mecanotransduccion |
| PI3K/AKT | Regulan crecimiento y metabolismo celular |
| AMPK | Controla el balance energetico del condrocito |
| PERK/eIF2α/CHOP | Regula estres del reticulo y supervivencia |
| Hedgehog | Fundamental para la organizacion de la placa |
| VEGF | Coordina vascularizacion y transicion cartilago-hueso |
| FGFR2 selectivo | A diferencia de FGFR3, puede favorecer crecimiento en determinados contextos |
Solo pondre UN CASO especial de este grupo:
RESVERATROL: CASO ESPECIAL
En un estudio con conejas jovenes:
- Aumento el crecimiento tibial;
- Aumento crecimiento vertebral;
- Mejoro longitud al final;
- Retraso la fusion de determinadas epifisis;
No lo pongo en las categorias anteriores porque el mecanismo es mucho menos especifico y los resultados dependen mucho del modelo en el que se use.
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IV. PLACAS CERRADAS (EL FIN)...
Actualmente no hay un farmaco 100% demostrado que vuelva a producir el crecimiento longitudinal de la placa significativamente despues de la fusion completa de la placa
..Algunas de las investigaciones en adultos fueron realmente para las siguientes 3 cosas:
- Retraso del cierre antes de que ocurra.
- Trabajando con animales cuyas placas funcionan diferente a la de nosotros los humanoides jeje.
- Modificando un hueso adulto mediante mecanismos que no pueden aumentar la longitud longitudinal.
Pondre algunos ejemplos de estudios que se hicieron (no las reabrieron):
1. Inhibidores de aromatasa.
Algunos que se usaron fueron:
- Anastrozol.
- Letrozol.
- Exemestano.
Estos ayudaron a reducir la conversion de androgenos a estrogenos.
La razon:
Bajas el estrogeno → retrasas la maduracion/fusion de placa → mas tiempo para crecer.
Una metaanalisis de ensayos encontro que añadir un inhibidor de aromatasa a GH produjo mayor velocidad de crecimiento y mayor talla adulta predicha que GH sola, aunque existen controversias y problemas de seguridad osea :/.
2. Resveratrol.
Como ya mencione arriba, puede retrasar la fusion en animales.
Osea que:
placa todavia abierta → retrasar cierre.
3. Manipulacion del receptor de estrogeno.
En ratones, la eliminacion de ERα produjo un crecimiento longitudinal prolongado en animales viejos.
Los ratones ERα−/− mostraron tibias aproximadamente 8,3% mas largas que los controles viejos y placas todavía activas.
Pero esto no constituye evidencia de reapertura farmacologica de placas humanas fusionadas.
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Aqui termino las explicaciones y listas sobre los farmacos y moleculas las cuales pueden ayudar al crecimiento longitudinal, a continuacion hare 2 rankings sobre estos:
V. TOP 5 MAYOR EFECTO OBSERVADO SOBRE CRECIMIENTO LONGITUDINAL!
| Activo/molecula/farmaco. | Resultados. |
| 1. TYRA-300 | Resultado destacado: hasta aproximadamente +33% en tibia en el modelo murino de acondroplasia. Además:
Riesgo: es un inhibidor de tirosina-quinasa experimental; la inhibición de FGFR puede afectar múltiples procesos fisiológicos. |
| 2. Vosoritide / CNP | Aquí lo coloco muy arriba por una razón diferente: es el candidato con evidencia clínica humana más fuerte de los que estamos comparando. No necesariamente tiene el mayor porcentaje de elongación en un ratón, pero sí existe demostración de aumento sostenido de velocidad de crecimiento en niños con placas abiertas. Fortaleza: evidencia humana. Riesgo: mucho más caracterizado que los compuestos experimentales, pero sigue siendo una intervención farmacológica especializada y sus efectos dependen de la indicación. |
| 3. Meclizina | Tiene una combinación bastante poco común:
Fortaleza: evidencia preclínica repetida y medicamento conocido. Limitación: no se ha demostrado que produzca el mismo efecto de elongación en personas sin acondroplasia. |
| 4. I3O | Su resultado de aproximadamente 88% más crecimiento que el control en el ensayo ex vivo de tibia es extraordinariamente llamativo. Además, el resultado no depende de FGFR3 sino de: GSK3β → Wnt/β-catenina. Fortaleza: efecto experimental grande + mecanismo interesante. Limitación: evidencia principalmente preclínica y no comparable directamente con los resultados clínicos de vosoritide. |
| 5. KY19382 | Tiene una característica que lo hace particularmente interesante: No solamente estimula crecimiento en animales jóvenes, sino que fue diseñado para combatir la senescencia de la placa. El bloqueo de CXXC5 junto con GSK3β produjo: Aumenta Wnt → Aumenta proliferación/diferenciación → Baja la senescencia → Aumentas la longitud tibial. Fortaleza: mecanismo dirigido directamente a uno de los procesos responsables de la terminación del crecimiento. Limitación: todavía es experimental. |
VI. Ranking alternativo: relacion efecto observado / riesgo conocido.
Si en vez de ordenar unicamente por magnitud consideramos que tan bien conocemos el beneficio y que tan caracterizado esta el riesgo, la imagen cambia considerablemente:
| Posicion | Molecula | Evidencia de crecimiento | Evidencia humana | Riesgo/limitaciones |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Vosoritide | Comprobada | Comprobada | relativamente caracterizado en su indicación |
| 2 | Meclizina | Comprobada | Limitada | medicamento existente, pero efecto de crecimiento humano no establecido |
| 3 | Infigratinib | Comprobada | Limitada | TKI; efectos sistémicos importantes |
| 4 | TYRA-300 | Comprobada | No comprobada | experimental; seguridad longitudinal todavía limitada |
| 5 | I3O/KY19382 | Comprobada | No comprobada | moléculas experimentales sin seguridad humana establecida |
Conclusion! (Finalmente despues de horas
):Hay un chingo de farmacos los cuales tienen muchisimas investigaciones mas sobre su efecto en el crecimiento oseo de humanos y animales, mas no recomendaria tomarlos ya que cada medicamento esta creado con una finalidad y el medicamento atacara todo para lo que este diseñado, pueden tener muchos beneficios pero recordemos que son activos que entran para modificar y muchas veces erradicar moleculas o señalizaciones dentro de nuestro cuerpo, son muy peligrosas y muchas de estas por mas beneficiosas que sean, tienen muchos efectos secundarios peligrosisimos y muy notorios, muchos conoceran ya los efectos de los inhibidores de los 4 grupos de FGFR asi que no creo que tenga que explicar nada mas.
Sin mas que decir, trueway se despide, chauchis C:
Tiempo de investigacion: 2 dias y 3 horas.
Links/fuentes:
- Vosoritide (BMN-111) — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8327889/
- Vosoritide — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8135518/
- TYRA-300 — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12128972/
- Meclizina — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5547068/
- Meclizina — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3852501/
- Meclizina — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7153885/
- Infigratinib (BGJ398) — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12578284/
- Infigratinib — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11638852/
- I3O (Indirubin-3'-oxime) — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6802626/
- KY19382 — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6458850/
- IGF-1 — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2323423/
- Bafilomicina A1 / Cloroquina — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4590675/
- SIRT1 — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10607608/
- Resveratrol — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3695926/
- Inhibidores de aromatasa — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11656550/
- ERα — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3378067/
- RARγ — https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12010157/
