САМЫЙ ЭФФЕКТИВНЫЙ ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ(!) СПОСОБ СТАТЬ ВЫШЕ, ИЛИ ИНГИБИРОВАНИЕ БЕЛКА SOCS2 ДЛЯ УВЕЛИЧЕНИЯ РОСТА КОСТЕЙ

[whymeagain]

САМЫЙ ЭФФЕКТИВНЫЙ ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ(!) СПОСОБ СТАТЬ ВЫШЕ, ИЛИ ИНГИБИРОВАНИЕ БЕЛКА SOCS2 ДЛЯ УВЕЛИЧЕНИЯ РОСТА КОСТЕЙ


!ВАЖНО!

Spoiler

этот пост является продолжением моего прошлого треда, если вы его не читали то прочитайте, вот ссылка:
https://looksmax.org/threads/vsjo-p...omoschi-saxara-manlety-bonlety-gtfix.2314306/

Как обычно все ссылки на исследования для личного ознакомления в конце и все сложные термины выделены и сделаны гиперссылками на страницу вики с их определением

ПРЕДИСЛОВИЕ

В прошлом моём посте я рассуждал о сигналинге igf-1 для роста костей при помощи сахара, где я пришел к выводу того, что это метод не рабочий, кроме того, я для себя вывел то что почти любое искусственное повышение гормонов или белков приводит к проблемам с его натуральной выработкой. Поэтому я нашёл путь с обратной стороны всего этого процесса. а именно SOCS2

​

ЧТО ЭТО ТАКОЕ?

Определение

SOCS2 (Suppressor of Cytokine Signaling-2 или по нашему СЦС-2(Супрессор Цитокинового Сигналинга-2)) - это внутриклеточный белок из семейства SOCS. Его основная физиологическая роль - негативная регуляция сигналинга гормона роста (GH).
Если максимально просто и грубо, то он работает как «тормоз», который ограничивает силу и продолжительность сигнала ГРа внутри клетки. Без этого тормоза ГР-сигнал становится чрезмерно сильным и длительным (то что нам как раз и надо изменить).

Подробный механизм действия

Активация сигналинга GH
Гормон роста (GH) связывается со своим рецептором - GHR (Growth Hormone Receptor). После связывания эти 2 рецептора образуют диммер. Это приводит к активации фермента JAK2 (Janus kinase-2) - тирозинкиназы, которая прикрепляет фосфатные группы к определённым аминокислотам (тирозинам). JAK2 фосфорилирует как сам рецептор, так и фактор транскрипции STAT5 (в основном его изоформу STAT5b). STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) - белки, которые после активации переносят сигнал с поверхности клетки в ядро и включают нужные гены.

Передача сигнала
Фосфорилированный STAT5 (а конкретно как я уже говорил pSTAT5) образует димеры, перемещается в ядро клетки и запускает транскрипцию генов-мишеней GH. Среди них:

• гены, связанные с ростом (в том числе ген IGF-1);
• сам SOCS2 (это классический принцип отрицательной обратной связи - сигнал сам запускает производство своего тормоза).

Как SOCS2 гасит сигнал

Белок SOCS2 содержит два ключевых домена (участка белка который выполняет определённую функцию):

SH2-домен (Src Homology 2) - специальный участок белка, который узнаёт и связывается с фосфотирозиновыми остатками (тирозинами с присоединённой фосфатной группой) на внутриклеточной части GHR. Тем самым SOCS2 конкурирует со STAT5 за эти участки.

SOCS-бокс -участок, который привлекает комплекс E3-убиквитин-лигазы (Elongin B/C + Cullin5 + Rbx2).
Убиквитин-лигаза это система, которая «метит» белки маленькой молекулой убиквитина. После такой метки белок направляется на разрушение в протеасому (если грубо, в клеточную мусорную машину)
В результате рецептор GHR и связанные с ним белки разрушаются, и передача сигнала прерывается.

А КАКОЙ РЕЗУЛЬТАТ?

Мыши с полным отключением (или как обычно в подобном контексте говорят нокаутом) гена SOCS2 или с потерей функции мутации в SH2-домене (R96C) демонстрируют:

• Увеличение массы тела на 30–50% после периода отъема.
• Увеличение длины тела и длинных костей.
• Пропорциональное увеличение большинства внутренних органов.
• Расширение пролиферативной (зоны активного деления клеток) и -гипертрофической- (зоны увеличения размера клеток) зон ростовой пластинки (хрящевой структуры на концах длинных костей, за счёт которой происходит рост в длину).
• Усиленный периостальный (радиальный) рост костей - увеличение диаметра и толщины кости за счёт отложения новой костной ткани снаружи.
• Повышенную и более продолжительную фосфорилирование STAT5 в хондроцитах и остеобластах в ответ на GH.

И при этом всём, уровень циркулирующего IGF-1 при этом часто остаётся близким к нормальному. Это говорит о том, что значительная часть эффекта реализуется локально - через прямое усиление GH-сигналинга в клетках ростовой пластинки и кости, а не только через системный IGF-1 (который действует через кровь на весь организм).

А самое главное, предположительно, негативных эффектов НЕТ! У всех лабораторных мышей конечно была органомегалия, ухудшение фертильности и метаболические изменения, но стоит понимать что у мышей этот белок был выключен с рождения, а это не тоже самое что временное отключение, которое мы будем рассматривать

ИНГИБИРОВАНИЕ SOCS2

И вот казалось бы, вот оно спасение, полноценное усиление роста без негативных эффектов, и вы возможно спросите, а как и каким препом ингибировать этот белок? А вот мы и подобрались к самой грустной части этого треда, из за которой я и вовсе не хотел его выкладывать. Всё дело в том, что на данный момент нет клинически одобренных препаратов, которые селективно ингибируют SOCS2. Но есть надежда.

Существующие подходы

Прямые ингибиторы (экспериментальные). В 2023–2024 годах описаны ковалентные лиганды SH2-домена SOCS2 (например, MN551 и пролекарство MN714). Они блокируют связывание SOCS2 с фосфотирозиновыми субстратами. Но к сожалению, пока они используются сугубо как инструменты для исследований, возможно скоро они будут общедоступны

Непрямое снижение. Ингибиторы JAK (руксолитиниб, тофацитиниб и подобное) теоретически уменьшают индукцию SOCS2, поскольку его сила напрямую зависит от JAK/STAT пути, но по факту эффект скорее нейтральный, ибо он действует на все части этого пути, то есть подавляет весь последующий путь выше по течению, и по итогу и вовсе может подавлять ГР.

Генетическое редактирование. Это уже хардкор, подобное если честно вряд ли хоть когда то станет массовой diy штукой, но я всё же её рассмотрю. Тут всё гораздо проще в плане механики, мы просто нахуй вырезаем сцс2 из нашего генома, я говорю про:

• siRNA / shRNA - молекулы, которые выключают ген SOCS2 на уровне матричной РНК.
• CRISPR-Cas9 - полное или частичное выключение гена.

Поэтому хоть и ингибирование этого белка это один из самых эффективных способов увеличить кости, он пока что попросту практически невозможен. Но исследования продолжаются, поэтому ещё не всё потеряно в этом плане.

ССЫЛКИ НА ИСЛЕДОВАНИЯ

Gigantism in mice lacking suppressor of cytokine signalling-2 - Nature

Suppressor of cytokine signalling-2 (SOCS-2) is a member of the suppressor of cytokine signalling family, a group of related proteins implicated in the negative regulation of cytokine action through inhibition of the Janus kinase (JAK) signal transducers and activators of transcription (STAT)...

www.nature.com

SOCS2 negatively regulates growth hormone action in vitro and in vivo - PMC

Mice deficient in SOCS2 display an excessive growth phenotype characterized by a 30–50% increase in mature body size. Here we show that the SOCS2–/– phenotype is dependent upon the presence of endogenous growth hormone (GH) and that treatment with ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

Direct stimulation of bone mass by increased GH signalling in the osteoblasts of Socs2−/− mice - PMC

The suppressor of cytokine signalling (Socs2 −/−)-knockout mouse is characterised by an overgrowth phenotype due to enhanced GH signalling. The objective of this study was to define the Socs2 −/− bone phenotype and determine whether GH promotes bone ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jbmr.1544

SOCS2 regulation of growth hormone signaling requires a canonical interaction with phosphotyrosine - PMC

Suppressor of cytokine signaling (SOCS) 2 is the critical negative regulator of growth hormone (GH) and prolactin signaling. Mice lacking SOCS2 display gigantism with increased body weight and length, and an enhanced response to GH treatment. Here, ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

https://academic.oup.com/endo/article/164/8/bqad104/7219900

Structure-based design of a phosphotyrosine-masked covalent ligand targeting the E3 ligase SOCS2 - PMC

The Src homology 2 (SH2) domain recognizes phosphotyrosine (pY) post translational modifications in partner proteins to trigger downstream signaling. Drug discovery efforts targeting the SH2 domains have long been stymied by the poor drug-like ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

The druggability of SH2 domains unmasked - Nature Chemical Biology

Developing inhibitors for SH2 domains is challenging due to their shallow pockets and highly charged ligands. Structure-guided drug design has enabled the discovery of a cell-permeable covalent inhibitor of the SOCS2 SH2 domain, a key regulator of cytokine signaling pathways.

www.nature.com

Inhibition of JAK2/STAT3/SOCS3 signaling attenuates atherosclerosis in rabbit - PMC

Previous studies have indicated that the JAK/STAT signaling pathway is involved in modulating arterial adventitia inflammation response. In this study, we designed experiments to further investigate the effect of JAK2/STAT3/SOCS3 signaling in rabbit ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

Этот тред делать было крайне сложно, ибо по этой теме очень мало информации, и даже на этот небольшой тред пришлось перекопать много саитов, так сказать с миру по ниточке. Надеюсь вам понравиться, всем добра

 

[justgoy]

Уверен что мирин ,но пока лень читать

 

[whymeagain]

бамп

 

[localautist]

Звучит круто, жаль мы родились слишком рано

 

[whymeagain]

Звучит круто, жаль мы родились слишком рано

есть такое

 

[whymeagain]

бамп

 

[justwantlove]

САМЫЙ ЭФФЕКТИВНЫЙ ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ(!) СПОСОБ СТАТЬ ВЫШЕ, ИЛИ ИНГИБИРОВАНИЕ БЕЛКА SOCS2 ДЛЯ УВЕЛИЧЕНИЯ РОСТА КОСТЕЙ


!ВАЖНО!

Spoiler

этот пост является продолжением моего прошлого треда, если вы его не читали то прочитайте, вот ссылка:
https://looksmax.org/threads/vsjo-p...omoschi-saxara-manlety-bonlety-gtfix.2314306/

ПРЕДИСЛОВИЕ

В прошлом моём посте я рассуждал о сигналинге igf-1 для роста костей при помощи сахара, где я пришел к выводу того, что это метод не рабочий, кроме того, я для себя вывел то что почти любое искусственное повышение гормонов или белков приводит к проблемам с его натуральной выработкой. Поэтому я нашёл путь с обратной стороны всего этого процесса. а именно SOCS2

View attachment 5530982​

ЧТО ЭТО ТАКОЕ?

Определение

SOCS2 (Suppressor of Cytokine Signaling-2 или по нашему СЦС-2(Супрессор Цитокинового Сигналинга-2)) - это внутриклеточный белок из семейства SOCS. Его основная физиологическая роль - негативная регуляция сигналинга гормона роста (GH).
Если максимально просто и грубо, то он работает как «тормоз», который ограничивает силу и продолжительность сигнала ГРа внутри клетки. Без этого тормоза ГР-сигнал становится чрезмерно сильным и длительным (то что нам как раз и надо изменить).

Подробный механизм действия

Активация сигналинга GH
Гормон роста (GH) связывается со своим рецептором - GHR (Growth Hormone Receptor). После связывания эти 2 рецептора образуют диммер. Это приводит к активации фермента JAK2 (Janus kinase-2) - тирозинкиназы, которая прикрепляет фосфатные группы к определённым аминокислотам (тирозинам). JAK2 фосфорилирует как сам рецептор, так и фактор транскрипции STAT5 (в основном его изоформу STAT5b). STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) - белки, которые после активации переносят сигнал с поверхности клетки в ядро и включают нужные гены.

Передача сигнала
Фосфорилированный STAT5 (а конкретно как я уже говорил pSTAT5) образует димеры, перемещается в ядро клетки и запускает транскрипцию генов-мишеней GH. Среди них:

• гены, связанные с ростом (в том числе ген IGF-1);
• сам SOCS2 (это классический принцип отрицательной обратной связи - сигнал сам запускает производство своего тормоза).

Как SOCS2 гасит сигнал

Белок SOCS2 содержит два ключевых домена (участка белка который выполняет определённую функцию):

SH2-домен (Src Homology 2) - специальный участок белка, который узнаёт и связывается с фосфотирозиновыми остатками (тирозинами с присоединённой фосфатной группой) на внутриклеточной части GHR. Тем самым SOCS2 конкурирует со STAT5 за эти участки.

SOCS-бокс -участок, который привлекает комплекс E3-убиквитин-лигазы (Elongin B/C + Cullin5 + Rbx2).
Убиквитин-лигаза это система, которая «метит» белки маленькой молекулой убиквитина. После такой метки белок направляется на разрушение в протеасому (если грубо, в клеточную мусорную машину)
В результате рецептор GHR и связанные с ним белки разрушаются, и передача сигнала прерывается.

А КАКОЙ РЕЗУЛЬТАТ?

Мыши с полным отключением (или как обычно в подобном контексте говорят нокаутом) гена SOCS2 или с потерей функции мутации в SH2-домене (R96C) демонстрируют:

• Увеличение массы тела на 30–50% после периода отъема.
• Увеличение длины тела и длинных костей.
• Пропорциональное увеличение большинства внутренних органов.
• Расширение пролиферативной (зоны активного деления клеток) и -гипертрофической- (зоны увеличения размера клеток) зон ростовой пластинки (хрящевой структуры на концах длинных костей, за счёт которой происходит рост в длину).
• Усиленный периостальный (радиальный) рост костей - увеличение диаметра и толщины кости за счёт отложения новой костной ткани снаружи.
• Повышенную и более продолжительную фосфорилирование STAT5 в хондроцитах и остеобластах в ответ на GH.

И при этом всём, уровень циркулирующего IGF-1 при этом часто остаётся близким к нормальному. Это говорит о том, что значительная часть эффекта реализуется локально - через прямое усиление GH-сигналинга в клетках ростовой пластинки и кости, а не только через системный IGF-1 (который действует через кровь на весь организм).

А самое главное, предположительно, негативных эффектов НЕТ! У всех лабораторных мышей конечно была органомегалия, ухудшение фертильности и метаболические изменения, но стоит понимать что у мышей этот белок был выключен с рождения, а это не тоже самое что временное отключение, которое мы будем рассматривать

ИНГИБИРОВАНИЕ SOCS2

И вот казалось бы, вот оно спасение, полноценное усиление роста без негативных эффектов, и вы возможно спросите, а как и каким препом ингибировать этот белок? А вот мы и подобрались к самой грустной части этого треда, из за которой я и вовсе не хотел его выкладывать. Всё дело в том, что на данный момент нет клинически одобренных препаратов, которые селективно ингибируют SOCS2. Но есть надежда.

Существующие подходы

Прямые ингибиторы (экспериментальные). В 2023–2024 годах описаны ковалентные лиганды SH2-домена SOCS2 (например, MN551 и пролекарство MN714). Они блокируют связывание SOCS2 с фосфотирозиновыми субстратами. Но к сожалению, пока они используются сугубо как инструменты для исследований, возможно скоро они будут общедоступны

Непрямое снижение. Ингибиторы JAK (руксолитиниб, тофацитиниб и подобное) теоретически уменьшают индукцию SOCS2, поскольку его сила напрямую зависит от JAK/STAT пути, но по факту эффект скорее нейтральный, ибо он действует на все части этого пути, то есть подавляет весь последующий путь выше по течению, и по итогу и вовсе может подавлять ГР.

Генетическое редактирование. Это уже хардкор, подобное если честно вряд ли хоть когда то станет массовой diy штукой, но я всё же её рассмотрю. Тут всё гораздо проще в плане механики, мы просто нахуй вырезаем сцс2 из нашего генома, я говорю про:

• siRNA / shRNA - молекулы, которые выключают ген SOCS2 на уровне матричной РНК.
• CRISPR-Cas9 - полное или частичное выключение гена.

Поэтому хоть и ингибирование этого белка это один из самых эффективных способов увеличить кости, он пока что попросту практически невозможен. Но исследования продолжаются, поэтому ещё не всё потеряно в этом плане.

ССЫЛКИ НА ИСЛЕДОВАНИЯ

Gigantism in mice lacking suppressor of cytokine signalling-2 - Nature

Suppressor of cytokine signalling-2 (SOCS-2) is a member of the suppressor of cytokine signalling family, a group of related proteins implicated in the negative regulation of cytokine action through inhibition of the Janus kinase (JAK) signal transducers and activators of transcription (STAT)...

www.nature.com

SOCS2 negatively regulates growth hormone action in vitro and in vivo - PMC

Mice deficient in SOCS2 display an excessive growth phenotype characterized by a 30–50% increase in mature body size. Here we show that the SOCS2–/– phenotype is dependent upon the presence of endogenous growth hormone (GH) and that treatment with ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

Direct stimulation of bone mass by increased GH signalling in the osteoblasts of Socs2−/− mice - PMC

The suppressor of cytokine signalling (Socs2 −/−)-knockout mouse is characterised by an overgrowth phenotype due to enhanced GH signalling. The objective of this study was to define the Socs2 −/− bone phenotype and determine whether GH promotes bone ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jbmr.1544

SOCS2 regulation of growth hormone signaling requires a canonical interaction with phosphotyrosine - PMC

Suppressor of cytokine signaling (SOCS) 2 is the critical negative regulator of growth hormone (GH) and prolactin signaling. Mice lacking SOCS2 display gigantism with increased body weight and length, and an enhanced response to GH treatment. Here, ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

https://academic.oup.com/endo/article/164/8/bqad104/7219900

Structure-based design of a phosphotyrosine-masked covalent ligand targeting the E3 ligase SOCS2 - PMC

The Src homology 2 (SH2) domain recognizes phosphotyrosine (pY) post translational modifications in partner proteins to trigger downstream signaling. Drug discovery efforts targeting the SH2 domains have long been stymied by the poor drug-like ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

The druggability of SH2 domains unmasked - Nature Chemical Biology

Developing inhibitors for SH2 domains is challenging due to their shallow pockets and highly charged ligands. Structure-guided drug design has enabled the discovery of a cell-permeable covalent inhibitor of the SOCS2 SH2 domain, a key regulator of cytokine signaling pathways.

www.nature.com

Inhibition of JAK2/STAT3/SOCS3 signaling attenuates atherosclerosis in rabbit - PMC

Previous studies have indicated that the JAK/STAT signaling pathway is involved in modulating arterial adventitia inflammation response. In this study, we designed experiments to further investigate the effect of JAK2/STAT3/SOCS3 signaling in rabbit ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

не читал но уверен что ахуенный пост
БАМП

 

[whymeagain]

бамп

 

[sslavniyy]

напомнило мне миостатин ингибирование которого вызывает анаболический эффект на мышцы

 

[sslavniyy]

напомнило мне миостатин ингибирование которого вызывает анаболический эффект на мышцы

мирин реально хай айкью пост, как узнал про него?

 

[whymeagain]

мирин реально хай айкью пост, как узнал про него?

сцс просто в каком то из исследований к предыдущему посту упоминался, вот я и заинтересовался этим

 

[whymeagain]

бамп

 

[buchov]

САМЫЙ ЭФФЕКТИВНЫЙ ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ(!) СПОСОБ СТАТЬ ВЫШЕ, ИЛИ ИНГИБИРОВАНИЕ БЕЛКА SOCS2 ДЛЯ УВЕЛИЧЕНИЯ РОСТА КОСТЕЙ


!ВАЖНО!

Spoiler

этот пост является продолжением моего прошлого треда, если вы его не читали то прочитайте, вот ссылка:
https://looksmax.org/threads/vsjo-p...omoschi-saxara-manlety-bonlety-gtfix.2314306/

ПРЕДИСЛОВИЕ

В прошлом моём посте я рассуждал о сигналинге igf-1 для роста костей при помощи сахара, где я пришел к выводу того, что это метод не рабочий, кроме того, я для себя вывел то что почти любое искусственное повышение гормонов или белков приводит к проблемам с его натуральной выработкой. Поэтому я нашёл путь с обратной стороны всего этого процесса. а именно SOCS2

View attachment 5530982​

ЧТО ЭТО ТАКОЕ?

Определение

SOCS2 (Suppressor of Cytokine Signaling-2 или по нашему СЦС-2(Супрессор Цитокинового Сигналинга-2)) - это внутриклеточный белок из семейства SOCS. Его основная физиологическая роль - негативная регуляция сигналинга гормона роста (GH).
Если максимально просто и грубо, то он работает как «тормоз», который ограничивает силу и продолжительность сигнала ГРа внутри клетки. Без этого тормоза ГР-сигнал становится чрезмерно сильным и длительным (то что нам как раз и надо изменить).

Подробный механизм действия

Активация сигналинга GH
Гормон роста (GH) связывается со своим рецептором - GHR (Growth Hormone Receptor). После связывания эти 2 рецептора образуют диммер. Это приводит к активации фермента JAK2 (Janus kinase-2) - тирозинкиназы, которая прикрепляет фосфатные группы к определённым аминокислотам (тирозинам). JAK2 фосфорилирует как сам рецептор, так и фактор транскрипции STAT5 (в основном его изоформу STAT5b). STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) - белки, которые после активации переносят сигнал с поверхности клетки в ядро и включают нужные гены.

Передача сигнала
Фосфорилированный STAT5 (а конкретно как я уже говорил pSTAT5) образует димеры, перемещается в ядро клетки и запускает транскрипцию генов-мишеней GH. Среди них:

• гены, связанные с ростом (в том числе ген IGF-1);
• сам SOCS2 (это классический принцип отрицательной обратной связи - сигнал сам запускает производство своего тормоза).

Как SOCS2 гасит сигнал

Белок SOCS2 содержит два ключевых домена (участка белка который выполняет определённую функцию):

SH2-домен (Src Homology 2) - специальный участок белка, который узнаёт и связывается с фосфотирозиновыми остатками (тирозинами с присоединённой фосфатной группой) на внутриклеточной части GHR. Тем самым SOCS2 конкурирует со STAT5 за эти участки.

SOCS-бокс -участок, который привлекает комплекс E3-убиквитин-лигазы (Elongin B/C + Cullin5 + Rbx2).
Убиквитин-лигаза это система, которая «метит» белки маленькой молекулой убиквитина. После такой метки белок направляется на разрушение в протеасому (если грубо, в клеточную мусорную машину)
В результате рецептор GHR и связанные с ним белки разрушаются, и передача сигнала прерывается.

А КАКОЙ РЕЗУЛЬТАТ?

Мыши с полным отключением (или как обычно в подобном контексте говорят нокаутом) гена SOCS2 или с потерей функции мутации в SH2-домене (R96C) демонстрируют:

• Увеличение массы тела на 30–50% после периода отъема.
• Увеличение длины тела и длинных костей.
• Пропорциональное увеличение большинства внутренних органов.
• Расширение пролиферативной (зоны активного деления клеток) и -гипертрофической- (зоны увеличения размера клеток) зон ростовой пластинки (хрящевой структуры на концах длинных костей, за счёт которой происходит рост в длину).
• Усиленный периостальный (радиальный) рост костей - увеличение диаметра и толщины кости за счёт отложения новой костной ткани снаружи.
• Повышенную и более продолжительную фосфорилирование STAT5 в хондроцитах и остеобластах в ответ на GH.

И при этом всём, уровень циркулирующего IGF-1 при этом часто остаётся близким к нормальному. Это говорит о том, что значительная часть эффекта реализуется локально - через прямое усиление GH-сигналинга в клетках ростовой пластинки и кости, а не только через системный IGF-1 (который действует через кровь на весь организм).

А самое главное, предположительно, негативных эффектов НЕТ! У всех лабораторных мышей конечно была органомегалия, ухудшение фертильности и метаболические изменения, но стоит понимать что у мышей этот белок был выключен с рождения, а это не тоже самое что временное отключение, которое мы будем рассматривать

ИНГИБИРОВАНИЕ SOCS2

И вот казалось бы, вот оно спасение, полноценное усиление роста без негативных эффектов, и вы возможно спросите, а как и каким препом ингибировать этот белок? А вот мы и подобрались к самой грустной части этого треда, из за которой я и вовсе не хотел его выкладывать. Всё дело в том, что на данный момент нет клинически одобренных препаратов, которые селективно ингибируют SOCS2. Но есть надежда.

Существующие подходы

Прямые ингибиторы (экспериментальные). В 2023–2024 годах описаны ковалентные лиганды SH2-домена SOCS2 (например, MN551 и пролекарство MN714). Они блокируют связывание SOCS2 с фосфотирозиновыми субстратами. Но к сожалению, пока они используются сугубо как инструменты для исследований, возможно скоро они будут общедоступны

Непрямое снижение. Ингибиторы JAK (руксолитиниб, тофацитиниб и подобное) теоретически уменьшают индукцию SOCS2, поскольку его сила напрямую зависит от JAK/STAT пути, но по факту эффект скорее нейтральный, ибо он действует на все части этого пути, то есть подавляет весь последующий путь выше по течению, и по итогу и вовсе может подавлять ГР.

Генетическое редактирование. Это уже хардкор, подобное если честно вряд ли хоть когда то станет массовой diy штукой, но я всё же её рассмотрю. Тут всё гораздо проще в плане механики, мы просто нахуй вырезаем сцс2 из нашего генома, я говорю про:

• siRNA / shRNA - молекулы, которые выключают ген SOCS2 на уровне матричной РНК.
• CRISPR-Cas9 - полное или частичное выключение гена.

Поэтому хоть и ингибирование этого белка это один из самых эффективных способов увеличить кости, он пока что попросту практически невозможен. Но исследования продолжаются, поэтому ещё не всё потеряно в этом плане.

ССЫЛКИ НА ИСЛЕДОВАНИЯ

Gigantism in mice lacking suppressor of cytokine signalling-2 - Nature

Suppressor of cytokine signalling-2 (SOCS-2) is a member of the suppressor of cytokine signalling family, a group of related proteins implicated in the negative regulation of cytokine action through inhibition of the Janus kinase (JAK) signal transducers and activators of transcription (STAT)...

www.nature.com

SOCS2 negatively regulates growth hormone action in vitro and in vivo - PMC

Mice deficient in SOCS2 display an excessive growth phenotype characterized by a 30–50% increase in mature body size. Here we show that the SOCS2–/– phenotype is dependent upon the presence of endogenous growth hormone (GH) and that treatment with ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

Direct stimulation of bone mass by increased GH signalling in the osteoblasts of Socs2−/− mice - PMC

The suppressor of cytokine signalling (Socs2 −/−)-knockout mouse is characterised by an overgrowth phenotype due to enhanced GH signalling. The objective of this study was to define the Socs2 −/− bone phenotype and determine whether GH promotes bone ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jbmr.1544

SOCS2 regulation of growth hormone signaling requires a canonical interaction with phosphotyrosine - PMC

Suppressor of cytokine signaling (SOCS) 2 is the critical negative regulator of growth hormone (GH) and prolactin signaling. Mice lacking SOCS2 display gigantism with increased body weight and length, and an enhanced response to GH treatment. Here, ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

https://academic.oup.com/endo/article/164/8/bqad104/7219900

Structure-based design of a phosphotyrosine-masked covalent ligand targeting the E3 ligase SOCS2 - PMC

The Src homology 2 (SH2) domain recognizes phosphotyrosine (pY) post translational modifications in partner proteins to trigger downstream signaling. Drug discovery efforts targeting the SH2 domains have long been stymied by the poor drug-like ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

The druggability of SH2 domains unmasked - Nature Chemical Biology

Developing inhibitors for SH2 domains is challenging due to their shallow pockets and highly charged ligands. Structure-guided drug design has enabled the discovery of a cell-permeable covalent inhibitor of the SOCS2 SH2 domain, a key regulator of cytokine signaling pathways.

www.nature.com

Inhibition of JAK2/STAT3/SOCS3 signaling attenuates atherosclerosis in rabbit - PMC

Previous studies have indicated that the JAK/STAT signaling pathway is involved in modulating arterial adventitia inflammation response. In this study, we designed experiments to further investigate the effect of JAK2/STAT3/SOCS3 signaling in rabbit ...

pmc.ncbi.nlm.nih.gov

мирин видно постарался красавчик репка закончилась так бы дал те

 

[heave3n]

Мирин пост