[HIGH EFFORT] СПОСОБЫ ПОХУДЕТЬ БЕЗ ТРЕНИРОВОК И ДЕФИЦИТА КАЛОРИЙ (НЕ РОФЛ)

[whymeagain]

КАК ПОХУДЕТЬ БЕЗ ДЕФИЦИТА КАЛОРИЙ И ТРЕНИРОВОК (ТЕОРИЯ+ МИКРО ГАИД)​

Да да, титле нихуя не баит, это как оказывается возможно. На пост этого треда я взал инспу с видео типа из тт с ником "xenomorph" вроде как (ролик видать удалили, или я случайно удалил его из избранных, поэтому хз как точно в падлу искать), он просто рассказал кратко гаид с минимумом теории. инфы я нарыл не мало, и должен признаться и заранее извиниться, использовал неиросеть для структуризации инфы, иначе бы этот пост я бы писал гораздо дольше, а у меня шкила подготовка к егэ ещё в комп поиграть крч надёюсь вам это не помешает. И как обычно ссылки на пабмед с исследованиями для личного ознакомления будут в конце.

!АХТУНГ!

Spoiler: ОЧЕНЬ ВАЖНО

Все перечисленные в этом треде препараты я не советую использовать. Этот пост создан сугубо для ознакомления и при попытке применить советы с этого треда то пеняйте на себя, я вас предупреждал. Этот пост я решил написать просто потому что меня заинтересовала тема и я хочу поделиться ей с вами

Как это работает?

Вы возможно задались вопросом, а как худеть без дефицита и тренировок, это же невозможно и тд тп, но если подумать, то нам надо не жрать меньше, а просто тратить больше, но как это сделать без тренировок? ну если кратко то у нас, как говорится, есть 2 стула.

Пики точёные - ускорение метаболизма (повышение энергозатрат).

Организм тратит энергию на базальный метаболизм, термогенез, физическую активность и переработку пищи. Если фармакологически или иным способом увеличить любой из этих компонентов (разобщение окислительного фосфорилирования, активация бурого/бежевого жира, стимуляция симпатической системы, митохондриальный биогенез, повышение работы сердца и дыхания), расход энергии растёт. При фиксированном поступлении калорий возникает отрицательный баланс, и тело начинает использовать запасы (в первую очередь жир). Именно на этом принципе основаны идеи термогенных агентов, β-агонистов, экспериментальных миметиков упражнений и соединений, повышающих окисление жирных кислот. Это самая база вокруг которой и будет строиться тред.

Ну и хуи дрочёные - вмешательство в гормональную регуляцию, в частности в систему тиреоидных гормонов T3 и T4.

Это немного похожая тема, но тут мы не ускоряем метаболизм, а предотвращаем его замедление естественными путями.
Тиреоидные гормоны - Т4(Тироксин) и Т3(Трийодтиронин) являются одними из главных регуляторов базального метаболизма. За выработку Т3 и Т4 отвечает щитовидная железа, но её работу контролирует гипофиз через тиреотропный гормон (ТТГ, TSH). Гипоталамус тоже участвует: он выделяет тиреотропин рилизинг гормон (ТРГ, TRH), который стимулирует гипофиз к секреции ТТГ.

Тиреоидные гормоны (особенно активный T3) - одни из самых мощных регуляторов базального метаболизма у млекопитающих. Они влияют на экспрессию генов связанны с митохондриями и термогенезом, чувствительность тканей к катехоламинам (конкретно о них позже) и тд

При любом стрессе, связанном с попыткой снизить массу тела (даже без явного дефицита калорий), организм часто запускает адаптивный термогенез. Один из ключевых его компонентов - снижение конверсии T4 -> T3 и/или снижение уровня свободного T3. Это эволюционно выгодный механизм экономии энергии: тело «притормаживает» метаболизм, чтобы сохранить запасы. Теоретически можно рассматривать два противоположных, но связанных направления вмешательства, а именно: поддержание или искусственное повышение тиреоидной активности, чтобы не допустить адаптивного падения T3 и сохранить высокий уровень энергозатрат, и понимание с возможным модулированием самого пути обратной связи (гипоталамус–гипофиз–щитовидная железа, дейодиназы, ядерные рецепторы тиреоидных гормонов).

Тут одного правильного ответа на самом деле нет, хоть и 2 способа разные, они друг друга усиляют, поэтому нам надо использовать их вместе. Далее с этими знаниями в следующих пунктах я с вами рассмотрю разные варианты воздействия на эти пути, после чего сделаем вывод в виде гуида

Снижение усвоения питательных веществ (мальабсорбция)

Про это скажу кратко, но упомянуть стоит. Идея этого подхода заключается в том, чтобы уменьшить количество энергии, которое реально попадает во внутреннюю среду организма, при сохранении объёма и калорийности съеденной пищи. Если просто, то часть нутриентов проходит через желудочно-кишечный тракт транзитом и выводится, не успев всосаться. Теоретически это создаёт отрицательный баланс за счёт снижения чистого притока энергии, а не за счёт увеличения её расхода.

Пищеварение жиров требует согласованной работы желчных кислот, панкреатической липазы, колипазы и кишечных механизмов всасывания. Триглицериды пищи гидролизуются липазой до моноглицеридов и свободных жирных кислот, которые образуют мицеллы и всасываются энтероцитами. Если этот гидролиз заблокировать, значительная часть жира остаётся в просвете кишечника и выводится с калом.
Аналогичная логика применима и к углеводам (ингибирование α-глюкозидаз и других ферментов), однако наиболее разработанным и изученным направлением остаётся именно блокировка переваривания жира.

И как пример подобного препа можно выделить Орлистат.

Орлистат (ну или по вумному тетрагидролипстатин) - полусинтетическое производное липстатина. Он образует ковалентную связь с гидроксильной группой серина в активном центре желудочной и панкреатической липазы. Ингибирование практически необратимо в условиях пищеварения. В результате гидролиз триглицеридов снижается, и примерно 25–30 % потребляемого жира не всасывается (при стандартных терапевтических дозах и типичном содержании жира в рационе). И по итогу происходит:

• Уменьшение чистого поступления энергии
• Снижение постпрандиального подъёма триглицеридов крови.
• Частичное уменьшение поступления жирорастворимых витаминов (A, D, E, K) и некоторых других липофильных веществ.

Аналоги​

Ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза, миглитол) — замедляют расщепление сложных углеводов, снижая и замедляя всасывание глюкозы. Эффект на общий энергобаланс значительно слабее, чем у орлистата, потому что углеводы всасываются более полно даже при частичном ингибировании ферментов.

Экспериментальные блокаторы всасывания жирных кислот или ингибиторы белков-переносчиков в энтероцитах (SkVK3, эзетимиб, AMPK и тд)

Хирургические аналоги (байпасы) работают по схожему принципу мальабсорбции, но это уже не фармакология (например, желудочное шунтирование по Ру - Roux-en-Y Gastric Bypass, где хирургически меняют анатомию кишечного тракта, это заслуживает отдельного треда)

Ограничения и побочки​

Мальабсорбция не повышает расход энергии. Она лишь уменьшает приток. Организм может отвечать по разному, снижением общего энергорасхода (в том числе NEAT(Non-Exercise Activity Thermogenesis)), усилением всасывания оставшихся нутриентов, изменениями в микробиоте, выраженными желудочно-кишечными симптомами, которые часто ограничивают приверженность.

Длительное снижение всасывания жира требует контроля статуса жирорастворимых витаминов и иногда других нутриентов. Теоретический вклад в создание дефицита энергии обычно оценивается как умеренный (порядка нескольких сотен килокалорий в день при высоком содержании жира в рационе), и он легко перекрывается компенсаторным снижением расхода или небольшим увеличением потребления пищи. Поэтому, не смотря на хорошую доказательную базу, нам скорее всего не подойдёт, хотя при возможности неплохо, ибо в отличии от следующих отношение вреда к пользе сильно ниже. Двигаемся дальше.

Термогенез, митохондриальное разобщение и активация бурой/бежевой жировой ткани

Этот путь направлен на прямое увеличение расхода энергии за счёт превращения её в тепло. Как по мне это один из самых привлекательных способов создать отрицательный баланс, энергия окисляемых субстратов не запасается в виде АТФ и не откладывается в виде жира, а сразу рассеивается.

В норме окисление субстратов в митохондриях создаёт электрохимический протонный градиент на внутренней мембране. Протоны возвращаются в матрикс через АТФ-синтазу, и их энергия используется для синтеза АТФ. Разобщение означает, что протоны возвращаются в обход АТФ-синтазы. Градиент рассеивается в виде тепла, клетка ощущает дефицит АТФ и компенсирует его усилением окисления субстратов. В результате растёт потребление кислорода и калорий.

2,4-динитрофенол (DNP)​

DNP является классическим протонофором. Он способен переносить протоны через мембрану, эффективно разобщая дыхание и фосфорилирование. В 1930-х годах вещество использовалось как средство для снижения веса и давало выраженный эффект. Однако очень быстро выяснилось, что терапевтическое окно (то бишь значение между минимально полезным и максимально безвредно возможным кол-вом препарата) крайне узкое. Небольшой избыток приводит к неконтролируемому росту теплопродукции, гипертермии, рабдомиолизу, поражениям печени, почек, сердца. Препарат был запрещён, но всё ещё доступен для синтеза, и может быть в продаже где нибудь в китайских или индийских шопах. Были и летальные случаи, но там сильно напортачили с дозой ибо доверились препарату так как прошлые иследования были успешны, поэтому если будете знать меру то всё будет норм.

Физиологический термогенез​

У млекопитающих существует специализированная ткань для регулируемой теплопродукции - бурая жировая ткань (BAT). Её адипоциты содержат большое количество митохондрий и экспрессируют уникальный белок UCP1 (uncoupling protein 1, или по нашему термогенин). При активации UCP1 позволяет протонам возвращаться в матрикс, генерируя тепло.
Так же есть бежевые адипоциты - клетки, которые появляются в белой жировой ткани под действием определённых стимулов и тоже способны экспрессировать UCP1 и работать в термогенном режиме.

Основные физиологические активаторы

• Холод через симпатическую нервную систему и норадреналин. (да, оказывается ледяной душ не коуп)
• Катехоламины (неиромедиаторы участвующие в регуляции реакции организма на стресс и обмен веществ), действующие преимущественно через β3-адренорецепторы (у человека роль β3 менее доминирующая, чем у грызунов на которых были опыты, но она существует).
• Некоторые гормональные сигналы (включая FGF21(Fibroblast growth factor 21), трийодтиронин в определённых условиях, желчные кислоты через TGR5(Takeda G-protein-coupled receptor 5)).
• Хроническая физическая нагрузка и некоторые фармакологические агенты.

Фармакологические и экспериментальные подходы к активации термогенеза​

β3-адреномиметики (мирабегрон и более селективные экспериментальные соединения). В исследовательских работах мирабегрон в достаточно высоких дозах активировал бурый жир у людей и повышал энергозатраты, однако величина эффекта обычно скромная, а дозы выше тех, что используются при лечении гиперактивного мочевого пузыря.

Агонисты и модуляторы, влияющие на FGF21-сигналинг.

Соединения, способствующие браунингу белого жира (появление бежевых клеток).

Экспериментальные разобщители нового поколения, которые пытаются сделать более тканеспецифичными и безопасными (пока без клинического успеха).

Косвенные пути — через активацию симпатической системы, в частности некоторые растительные соединения (капсаицин, ментол и др.), хотя их вклад обычно невелик.

​

Молекулярные детали UCP1-зависимого термогенеза​

Активация β-адренорецепторов -> рост цАМФ(Циклический аденозинмонофосфат) -> протеинкиназа А -> липолиз внутри бурого адипоцита -> появление свободных жирных кислот, которые аллостерически активируют UCP1. Одновременно усиливается транскрипция термогенных генов (включая сам UCP1) через PGC-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α), PPARγ( Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), ERR(Estrogen-related receptor) и другие факторы. Длительная стимуляция приводит к пролиферации бурых адипоцитов и митохондриальному биогенезу.

Существуют также UCP1-независимые механизмы термогенеза (futile cycles кальция, креатиновый цикл, циклы липидов и др.), которые исследуются как возможные дополнительные мишени

Ограничения и побочки

Ну кроме уже названных у днп, у физиологического термогенеза падает эффективность с возрастом, тк падает кол-во красного жира, да и у фармы организм может просто адаптироваться к повышенному потреблению, поэтому на долгий срок курс бесполезен, но очень эффективен.

Глюкагон

Современные препараты на основе GLP-1, двойные GLP-1/GIP и тройные GLP-1/GIP/глюкагон агонисты известны своими свойствами лечения ожирения. Основной вклад в снижение веса даёт центральное подавление аппетита и изменение пищевого поведения. Однако глюкагоновый компонент добавляет элемент повышения энергозатрат и перестройки липидного обмена.

Глюкагон представляет собой пептидный гормон из 29 аминокислот, синтезируемый α-клетками поджелудочной железы. Его секреция стимулируется гипогликемией, аминокислотами и некоторыми другими сигналами, а подавляется инсулином и гипергликемией. Основной рецептор - GCGR, G-белок-связанный рецептор, высоко экспрессированный в печени.
Сигнальный каскад: связывание глюкагона -> активация Gs -> аденилатциклаза -> рост цАМФ -> активация протеинкиназы A. Она в свою очередь фосфорилирует ключевые ферменты и транскрипционные факторы (CREB (cAMP response element-binding protein, отвечает за ответную реакцию с цАМФ)) (подобный путь был в ucp1 термогенезе).

Метаболические эффекты в печени:

• Быстрая стимуляция гликогенолиза (через фосфорилирование гликогенфосфорилазы) и глюконеогенеза.
• Мощное переключение липидного метаболизма: инактивация ацетил-КоА-карбоксилазы -> падение малonyl-КоА -> снятие ингибирования CPT-1 -> усиление транспорта жирных кислот в митохондрии и β-окисления.
• Индукция генов окисления жиров через PPARα и CREB.
• Подавление de novo липогенеза и синтеза ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности)
• Стимуляция катаболизма аминокислот, уреагенеза и связанного с этим расхода энергии.
• Индукция и секреция FGF21. FGF21 действует на жировую ткань, печень и центральную нервную систему, повышая энергозатраты, способствуя браунингу белого жира и улучшая метаболический профиль.

Глюкагон повышает потребление кислорода и REE (resting energy expenditure). Предполагаемые механизмы включают:

• печёночные futile cycles (энергозатратные циклы синтеза и распада);
• FGF21-опосредованную активацию термогенеза
• возможное влияние на симпатическую иннервацию бурого жира
• системный ответ на снижение циркулирующих аминокислот

В жировой ткани грызунов глюкагон может активировать липолиз через цАМФ/ПКА путь и гормон-чувствительную липазу. У человека экспрессия GCGR(glucagon receptor) в адипоцитах крайне низка, поэтому прямое действие слабое; основные эффекты на липидный обмен опосредованы печенью и гепатокинами (белкИ вырабатываемые клетками печени).

В фармакологии глюкагон практически не используется в монотерапии из-за гипергликемического эффекта. Его включают в структуру двойных (GLP-1/глюкагон) и тройных (GLP-1/GIP/глюкагон) агонистов. GLP-1-компонент обеспечивает сильное снижение аппетита, замедление желудочного опорожнения и контроль гликемии, нейтрализуя неблагоприятное влияние глюкагона на глюкозу, а глюкагоновый компонент добавляет повышение энергозатрат и окисление жиров. В доклинических моделях такие молекулы демонстрируют превосходство над чистыми GLP-1 или GLP-1/GIP агонистами по величине потери веса и влиянию на энергообмен. Ещё стоит заметить что кроме гипергликемии нету серьёзных противопоказаний и побочек

Миметики упражнений и бета агонисты

На последок самое эффективное

SLU-PP-332

Это синтетический пан-агонист ядерных рецепторов ERR (estrogen-related receptor, всех типов (α, β, γ)) с предпочтением к ERRα. ERR являются орфанными рецепторами (без известного, на момент открытия, лиганда, конститутивно активными и критически важными для регуляции окислительного метаболизма, митохондриального биогенеза и адаптации мышц к аэробным нагрузкам. SLU-PP-332 усиливает рекрутирование коактиваторов (белков увеличивющих экспрессию генов, особенно PGC-1α), запуская транскрипционную программу, сходную с ответом на выносливостные тренировки.

В клетках скелетных мышц соединение повышает митохондриальное дыхание, экспрессию генов окислительного фосфорилирования, транспорта и окисления жирных кислот. В экспериментах на мышах наблюдается увеличение доли окислительных волокон, повышение выносливости, снижение дыхательного коэффициента (предпочтение жиров в качестве топлива), рост REE и уменьшение жировой массы. В моделях диет-индуцированного ожирения и генетического ожирения фиксировалась потеря веса порядка 10–12 % за несколько недель без уменьшения потребления пищи и без повышения локомоторной активности. Улучшались показатели глюкозо-толерантности и инсулино-чувствительности. На сегодняшний день соединение находится исключительно на доклинической стадии. Теоретически это один из наиболее чистых миметиков упражнений не обладающий выраженным симпатомиметическим действием на сердце.

Кофеин в сочетании с β2-адреномиметиками

Кофеин блокирует аденозиновые рецепторы (преимущественно A1 и A2A) и ингибирует фосфодиэстеразы, повышая уровень цАМФ. В следствии стимуляция ЦНС, высвобождение катехоламинов, умеренный рост термогенеза, ЧСС и липолиза. Эффект на энергозатраты дозозависимый и относительно небольшой.

β2-агонисты (их много но мы затронем только кленбутерол) активируют β2-адренорецепторы, связанные с Gs-белком. Каскад cAMP/PKA приводит к:

• бронходилатации
• стимуляции липолиза в жировой ткани
• повышению уровня свободных жирных кислот
• росту базального метаболизма и окисления жиров
• определённым эффектам в скелетных мышцах (включая активацию mTOR(mechanistic target of rapamycin) в некоторых исследованиях).

Кленбутерол отличается большей продолжительностью действия и в острых исследованиях на здоровых добровольцах повышал REE примерно на 21 % и окисление жиров на 39 %. Комбинация с кофеином может давать аддитивный или синергический прирост метаболической скорости. Из рисков может вызывать тахикардию, аритмии, тремор, гипокалиемию, тревожность и при хроническом использовании кленбутерола — структурные изменения миокарда. НО если у вас нет врождённых/генетических и просто проблем с сердцем то можно об этом не беспокоиться. Препарат имеет крайне ограниченный легальный статус в большинстве стран и даже запрещён в спорте, но достать реально.

Мини гаид

Тут на самом деле будет максимально кратко, ибо про все эффекты я расписал, а про то как и в каких пропорциях принимать я вам не расскажу, потому что большинство вышеуказанных препаратов запрещенны, и безопасных доз в открытом доступе нет, но кто ищет тот всегда найдёт. Просто хочу сказать что все эти препараты, способы и тд можно принимать вместе.
Лично я бы сделал стек из slu-pp-332 + глюкогон + кофеин с β2-адреномиметиками, а так же желателен небольшой профицит жиров в диете. Но тут надо подбирать под ваше состояние лично, в целом старался подбирать изученные препы, поэтому эффектт гарантирован.

Ссылки на иследования

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37739806/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36988910/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42024694/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10801787/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31887249/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26239482/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34676534/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40946331/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2333832/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28138133/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5461198/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4519944/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7615975/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9081793/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3563428/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11286204/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19597507/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9286339/

Послесловие

Надеюсь вам понравился пост, я вложил кучу сил в него. В последнее время инактив из за школы, но буду налаживать график постов, ибо идей ещё много. Всем добрв

Spoiler: типы которые просили отмечать их

@romey_y вот и всё, если хотите тоже знать когдя я делаю свои хайгх айкью посты пишите

 

[whymeagain]

бамп

 

[whymeagain]

бамп

 

[hopingforluck]

Не прочитал не одной ебаной буквы.

 

[NotFun]

А теперь перевод

 

[whymeagain]

А теперь перевод

?

 

[justwantlove]

КАК ПОХУДЕТЬ БЕЗ ДЕФИЦИТА КАЛОРИЙ И ТРЕНИРОВОК (ТЕОРИЯ+ МИКРО ГАИД)



!АХТУНГ!

Spoiler: ОЧЕНЬ ВАЖНО

Все перечисленные в этом треде препараты я не советую использовать. Этот пост создан сугубо для ознакомления и при попытке применить советы с этого треда то пеняйте на себя, я вас предупреждал. Этот пост я решил написать просто потому что меня заинтересовала тема и я хочу поделиться ей с вами

Как это работает?

Вы возможно задались вопросом, а как худеть без дефицита и тренировок, это же невозможно и тд тп, но если подумать, то нам надо не жрать меньше, а просто тратить больше, но как это сделать без тренировок? ну если кратко то у нас, как говорится, есть 2 стула.

Пики точёные - ускорение метаболизма (повышение энергозатрат).

View attachment 5629776

Организм тратит энергию на базальный метаболизм, термогенез, физическую активность и переработку пищи. Если фармакологически или иным способом увеличить любой из этих компонентов (разобщение окислительного фосфорилирования, активация бурого/бежевого жира, стимуляция симпатической системы, митохондриальный биогенез, повышение работы сердца и дыхания), расход энергии растёт. При фиксированном поступлении калорий возникает отрицательный баланс, и тело начинает использовать запасы (в первую очередь жир). Именно на этом принципе основаны идеи термогенных агентов, β-агонистов, экспериментальных миметиков упражнений и соединений, повышающих окисление жирных кислот. Это самая база вокруг которой и будет строиться тред.

Ну и хуи дрочёные - вмешательство в гормональную регуляцию, в частности в систему тиреоидных гормонов T3 и T4.

View attachment 5629777

Это немного похожая тема, но тут мы не ускоряем метаболизм, а предотвращаем его замедление естественными путями.
Тиреоидные гормоны - Т4(Тироксин) и Т3(Трийодтиронин) являются одними из главных регуляторов базального метаболизма. За выработку Т3 и Т4 отвечает щитовидная железа, но её работу контролирует гипофиз через тиреотропный гормон (ТТГ, TSH). Гипоталамус тоже участвует: он выделяет тиреотропин рилизинг гормон (ТРГ, TRH), который стимулирует гипофиз к секреции ТТГ.

Тиреоидные гормоны (особенно активный T3) - одни из самых мощных регуляторов базального метаболизма у млекопитающих. Они влияют на экспрессию генов связанны с митохондриями и термогенезом, чувствительность тканей к катехоламинам (конкретно о них позже) и тд

При любом стрессе, связанном с попыткой снизить массу тела (даже без явного дефицита калорий), организм часто запускает адаптивный термогенез. Один из ключевых его компонентов - снижение конверсии T4 -> T3 и/или снижение уровня свободного T3. Это эволюционно выгодный механизм экономии энергии: тело «притормаживает» метаболизм, чтобы сохранить запасы. Теоретически можно рассматривать два противоположных, но связанных направления вмешательства, а именно: поддержание или искусственное повышение тиреоидной активности, чтобы не допустить адаптивного падения T3 и сохранить высокий уровень энергозатрат, и понимание с возможным модулированием самого пути обратной связи (гипоталамус–гипофиз–щитовидная железа, дейодиназы, ядерные рецепторы тиреоидных гормонов).

Тут одного правильного ответа на самом деле нет, хоть и 2 способа разные, они друг друга усиляют, поэтому нам надо использовать их вместе. Далее с этими знаниями в следующих пунктах я с вами рассмотрю разные варианты воздействия на эти пути, после чего сделаем вывод в виде гуида

Снижение усвоения питательных веществ (мальабсорбция)

Про это скажу кратко, но упомянуть стоит. Идея этого подхода заключается в том, чтобы уменьшить количество энергии, которое реально попадает во внутреннюю среду организма, при сохранении объёма и калорийности съеденной пищи. Если просто, то часть нутриентов проходит через желудочно-кишечный тракт транзитом и выводится, не успев всосаться. Теоретически это создаёт отрицательный баланс за счёт снижения чистого притока энергии, а не за счёт увеличения её расхода.

Пищеварение жиров требует согласованной работы желчных кислот, панкреатической липазы, колипазы и кишечных механизмов всасывания. Триглицериды пищи гидролизуются липазой до моноглицеридов и свободных жирных кислот, которые образуют мицеллы и всасываются энтероцитами. Если этот гидролиз заблокировать, значительная часть жира остаётся в просвете кишечника и выводится с калом.
Аналогичная логика применима и к углеводам (ингибирование α-глюкозидаз и других ферментов), однако наиболее разработанным и изученным направлением остаётся именно блокировка переваривания жира.

И как пример подобного препа можно выделить Орлистат.

Орлистат (ну или по вумному тетрагидролипстатин) - полусинтетическое производное липстатина. Он образует ковалентную связь с гидроксильной группой серина в активном центре желудочной и панкреатической липазы. Ингибирование практически необратимо в условиях пищеварения. В результате гидролиз триглицеридов снижается, и примерно 25–30 % потребляемого жира не всасывается (при стандартных терапевтических дозах и типичном содержании жира в рационе). И по итогу происходит:

• Уменьшение чистого поступления энергии
• Снижение постпрандиального подъёма триглицеридов крови.
• Частичное уменьшение поступления жирорастворимых витаминов (A, D, E, K) и некоторых других липофильных веществ.

Аналоги​

Ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза, миглитол) — замедляют расщепление сложных углеводов, снижая и замедляя всасывание глюкозы. Эффект на общий энергобаланс значительно слабее, чем у орлистата, потому что углеводы всасываются более полно даже при частичном ингибировании ферментов.

Экспериментальные блокаторы всасывания жирных кислот или ингибиторы белков-переносчиков в энтероцитах (SkVK3, эзетимиб, AMPK и тд)

Хирургические аналоги (байпасы) работают по схожему принципу мальабсорбции, но это уже не фармакология (например, желудочное шунтирование по Ру - Roux-en-Y Gastric Bypass, где хирургически меняют анатомию кишечного тракта, это заслуживает отдельного треда)

Ограничения и побочки​

Мальабсорбция не повышает расход энергии. Она лишь уменьшает приток. Организм может отвечать по разному, снижением общего энергорасхода (в том числе NEAT(Non-Exercise Activity Thermogenesis)), усилением всасывания оставшихся нутриентов, изменениями в микробиоте, выраженными желудочно-кишечными симптомами, которые часто ограничивают приверженность.

Длительное снижение всасывания жира требует контроля статуса жирорастворимых витаминов и иногда других нутриентов. Теоретический вклад в создание дефицита энергии обычно оценивается как умеренный (порядка нескольких сотен килокалорий в день при высоком содержании жира в рационе), и он легко перекрывается компенсаторным снижением расхода или небольшим увеличением потребления пищи. Поэтому, не смотря на хорошую доказательную базу, нам скорее всего не подойдёт, хотя при возможности неплохо, ибо в отличии от следующих отношение вреда к пользе сильно ниже. Двигаемся дальше.

Термогенез, митохондриальное разобщение и активация бурой/бежевой жировой ткани

Этот путь направлен на прямое увеличение расхода энергии за счёт превращения её в тепло. Как по мне это один из самых привлекательных способов создать отрицательный баланс, энергия окисляемых субстратов не запасается в виде АТФ и не откладывается в виде жира, а сразу рассеивается.

В норме окисление субстратов в митохондриях создаёт электрохимический протонный градиент на внутренней мембране. Протоны возвращаются в матрикс через АТФ-синтазу, и их энергия используется для синтеза АТФ. Разобщение означает, что протоны возвращаются в обход АТФ-синтазы. Градиент рассеивается в виде тепла, клетка ощущает дефицит АТФ и компенсирует его усилением окисления субстратов. В результате растёт потребление кислорода и калорий.

2,4-динитрофенол (DNP)​

View attachment 5629779

DNP является классическим протонофором. Он способен переносить протоны через мембрану, эффективно разобщая дыхание и фосфорилирование. В 1930-х годах вещество использовалось как средство для снижения веса и давало выраженный эффект. Однако очень быстро выяснилось, что терапевтическое окно (то бишь значение между минимально полезным и максимально безвредно возможным кол-вом препарата) крайне узкое. Небольшой избыток приводит к неконтролируемому росту теплопродукции, гипертермии, рабдомиолизу, поражениям печени, почек, сердца. Препарат был запрещён, но всё ещё доступен для синтеза, и может быть в продаже где нибудь в китайских или индийских шопах. Были и летальные случаи, но там сильно напортачили с дозой ибо доверились препарату так как прошлые иследования были успешны, поэтому если будете знать меру то всё будет норм.

Физиологический термогенез​

У млекопитающих существует специализированная ткань для регулируемой теплопродукции - бурая жировая ткань (BAT). Её адипоциты содержат большое количество митохондрий и экспрессируют уникальный белок UCP1 (uncoupling protein 1, или по нашему термогенин). При активации UCP1 позволяет протонам возвращаться в матрикс, генерируя тепло.
Так же есть бежевые адипоциты - клетки, которые появляются в белой жировой ткани под действием определённых стимулов и тоже способны экспрессировать UCP1 и работать в термогенном режиме.

Основные физиологические активаторы

• Холод через симпатическую нервную систему и норадреналин. (да, оказывается ледяной душ не коуп)
• Катехоламины (неиромедиаторы участвующие в регуляции реакции организма на стресс и обмен веществ), действующие преимущественно через β3-адренорецепторы (у человека роль β3 менее доминирующая, чем у грызунов на которых были опыты, но она существует).
• Некоторые гормональные сигналы (включая FGF21(Fibroblast growth factor 21), трийодтиронин в определённых условиях, желчные кислоты через TGR5(Takeda G-protein-coupled receptor 5)).
• Хроническая физическая нагрузка и некоторые фармакологические агенты.

Фармакологические и экспериментальные подходы к активации термогенеза​

β3-адреномиметики (мирабегрон и более селективные экспериментальные соединения). В исследовательских работах мирабегрон в достаточно высоких дозах активировал бурый жир у людей и повышал энергозатраты, однако величина эффекта обычно скромная, а дозы выше тех, что используются при лечении гиперактивного мочевого пузыря.

Агонисты и модуляторы, влияющие на FGF21-сигналинг.

Соединения, способствующие браунингу белого жира (появление бежевых клеток).

Экспериментальные разобщители нового поколения, которые пытаются сделать более тканеспецифичными и безопасными (пока без клинического успеха).

Косвенные пути — через активацию симпатической системы, в частности некоторые растительные соединения (капсаицин, ментол и др.), хотя их вклад обычно невелик.

​

Молекулярные детали UCP1-зависимого термогенеза​

Активация β-адренорецепторов -> рост цАМФ(Циклический аденозинмонофосфат) -> протеинкиназа А -> липолиз внутри бурого адипоцита -> появление свободных жирных кислот, которые аллостерически активируют UCP1. Одновременно усиливается транскрипция термогенных генов (включая сам UCP1) через PGC-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α), PPARγ( Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), ERR(Estrogen-related receptor) и другие факторы. Длительная стимуляция приводит к пролиферации бурых адипоцитов и митохондриальному биогенезу.

Существуют также UCP1-независимые механизмы термогенеза (futile cycles кальция, креатиновый цикл, циклы липидов и др.), которые исследуются как возможные дополнительные мишени

Ограничения и побочки

Ну кроме уже названных у днп, у физиологического термогенеза падает эффективность с возрастом, тк падает кол-во красного жира, да и у фармы организм может просто адаптироваться к повышенному потреблению, поэтому на долгий срок курс бесполезен, но очень эффективен.

Глюкагон

Современные препараты на основе GLP-1, двойные GLP-1/GIP и тройные GLP-1/GIP/глюкагон агонисты известны своими свойствами лечения ожирения. Основной вклад в снижение веса даёт центральное подавление аппетита и изменение пищевого поведения. Однако глюкагоновый компонент добавляет элемент повышения энергозатрат и перестройки липидного обмена.

View attachment 5629780

Глюкагон представляет собой пептидный гормон из 29 аминокислот, синтезируемый α-клетками поджелудочной железы. Его секреция стимулируется гипогликемией, аминокислотами и некоторыми другими сигналами, а подавляется инсулином и гипергликемией. Основной рецептор - GCGR, G-белок-связанный рецептор, высоко экспрессированный в печени.
Сигнальный каскад: связывание глюкагона -> активация Gs -> аденилатциклаза -> рост цАМФ -> активация протеинкиназы A. Она в свою очередь фосфорилирует ключевые ферменты и транскрипционные факторы (CREB (cAMP response element-binding protein, отвечает за ответную реакцию с цАМФ)) (подобный путь был в ucp1 термогенезе).

Метаболические эффекты в печени:

• Быстрая стимуляция гликогенолиза (через фосфорилирование гликогенфосфорилазы) и глюконеогенеза.
• Мощное переключение липидного метаболизма: инактивация ацетил-КоА-карбоксилазы -> падение малonyl-КоА -> снятие ингибирования CPT-1 -> усиление транспорта жирных кислот в митохондрии и β-окисления.
• Индукция генов окисления жиров через PPARα и CREB.
• Подавление de novo липогенеза и синтеза ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности)
• Стимуляция катаболизма аминокислот, уреагенеза и связанного с этим расхода энергии.
• Индукция и секреция FGF21. FGF21 действует на жировую ткань, печень и центральную нервную систему, повышая энергозатраты, способствуя браунингу белого жира и улучшая метаболический профиль.

Глюкагон повышает потребление кислорода и REE (resting energy expenditure). Предполагаемые механизмы включают:

• печёночные futile cycles (энергозатратные циклы синтеза и распада);
• FGF21-опосредованную активацию термогенеза
• возможное влияние на симпатическую иннервацию бурого жира
• системный ответ на снижение циркулирующих аминокислот

В жировой ткани грызунов глюкагон может активировать липолиз через цАМФ/ПКА путь и гормон-чувствительную липазу. У человека экспрессия GCGR(glucagon receptor) в адипоцитах крайне низка, поэтому прямое действие слабое; основные эффекты на липидный обмен опосредованы печенью и гепатокинами (белкИ вырабатываемые клетками печени).

В фармакологии глюкагон практически не используется в монотерапии из-за гипергликемического эффекта. Его включают в структуру двойных (GLP-1/глюкагон) и тройных (GLP-1/GIP/глюкагон) агонистов. GLP-1-компонент обеспечивает сильное снижение аппетита, замедление желудочного опорожнения и контроль гликемии, нейтрализуя неблагоприятное влияние глюкагона на глюкозу, а глюкагоновый компонент добавляет повышение энергозатрат и окисление жиров. В доклинических моделях такие молекулы демонстрируют превосходство над чистыми GLP-1 или GLP-1/GIP агонистами по величине потери веса и влиянию на энергообмен. Ещё стоит заметить что кроме гипергликемии нету серьёзных противопоказаний и побочек

Миметики упражнений и бета агонисты

На последок самое эффективное

SLU-PP-332

Это синтетический пан-агонист ядерных рецепторов ERR (estrogen-related receptor, всех типов (α, β, γ)) с предпочтением к ERRα. ERR являются орфанными рецепторами (без известного, на момент открытия, лиганда, конститутивно активными и критически важными для регуляции окислительного метаболизма, митохондриального биогенеза и адаптации мышц к аэробным нагрузкам. SLU-PP-332 усиливает рекрутирование коактиваторов (белков увеличивющих экспрессию генов, особенно PGC-1α), запуская транскрипционную программу, сходную с ответом на выносливостные тренировки.

В клетках скелетных мышц соединение повышает митохондриальное дыхание, экспрессию генов окислительного фосфорилирования, транспорта и окисления жирных кислот. В экспериментах на мышах наблюдается увеличение доли окислительных волокон, повышение выносливости, снижение дыхательного коэффициента (предпочтение жиров в качестве топлива), рост REE и уменьшение жировой массы. В моделях диет-индуцированного ожирения и генетического ожирения фиксировалась потеря веса порядка 10–12 % за несколько недель без уменьшения потребления пищи и без повышения локомоторной активности. Улучшались показатели глюкозо-толерантности и инсулино-чувствительности. На сегодняшний день соединение находится исключительно на доклинической стадии. Теоретически это один из наиболее чистых миметиков упражнений не обладающий выраженным симпатомиметическим действием на сердце.

Кофеин в сочетании с β2-адреномиметиками

Кофеин блокирует аденозиновые рецепторы (преимущественно A1 и A2A) и ингибирует фосфодиэстеразы, повышая уровень цАМФ. В следствии стимуляция ЦНС, высвобождение катехоламинов, умеренный рост термогенеза, ЧСС и липолиза. Эффект на энергозатраты дозозависимый и относительно небольшой.

β2-агонисты (их много но мы затронем только кленбутерол) активируют β2-адренорецепторы, связанные с Gs-белком. Каскад cAMP/PKA приводит к:

• бронходилатации
• стимуляции липолиза в жировой ткани
• повышению уровня свободных жирных кислот
• росту базального метаболизма и окисления жиров
• определённым эффектам в скелетных мышцах (включая активацию mTOR(mechanistic target of rapamycin) в некоторых исследованиях).

Кленбутерол отличается большей продолжительностью действия и в острых исследованиях на здоровых добровольцах повышал REE примерно на 21 % и окисление жиров на 39 %. Комбинация с кофеином может давать аддитивный или синергический прирост метаболической скорости. Из рисков может вызывать тахикардию, аритмии, тремор, гипокалиемию, тревожность и при хроническом использовании кленбутерола — структурные изменения миокарда. НО если у вас нет врождённых/генетических и просто проблем с сердцем то можно об этом не беспокоиться. Препарат имеет крайне ограниченный легальный статус в большинстве стран и даже запрещён в спорте, но достать реально.

Мини гаид

Тут на самом деле будет максимально кратко, ибо про все эффекты я расписал, а про то как и в каких пропорциях принимать я вам не расскажу, потому что большинство вышеуказанных препаратов запрещенны, и безопасных доз в открытом доступе нет, но кто ищет тот всегда найдёт. Просто хочу сказать что все эти препараты, способы и тд можно принимать вместе.
Лично я бы сделал стек из slu-pp-332 + глюкогон + кофеин с β2-адреномиметиками, а так же желателен небольшой профицит жиров в диете. Но тут надо подбирать под ваше состояние лично, в целом старался подбирать изученные препы, поэтому эффектт гарантирован.

Ссылки на иследования

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37739806/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36988910/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42024694/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10801787/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31887249/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26239482/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34676534/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40946331/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2333832/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28138133/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5461198/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4519944/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7615975/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9081793/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3563428/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11286204/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19597507/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9286339/

Послесловие

Spoiler: типы которые просили отмечать их

@romey_y вот и всё, если хотите тоже знать когдя я делаю свои хайгх айкью посты пишите

не читал
но мирин эффорт

 

[yokomadze]

Вау. Крутой пост но большой
Продвигаем

 

[yokomadze]

не читал
но мирин эффорт

Шо такое мирин?

 

[whymeagain]

Шо такое мирин?

мирин от англ слова admiring, дословно восхищаюсь

 

[romey_y]

Я вижу насрано много букв значит что-то умное

Пока не дома но добавлено в букмарк обязательно прочитаю

 

[yokomadze]

мирин от англ слова admiring, дословно восхищаюсь

Спасибо большое

 

[ooooowl]

DNR

 

[Kaweco11]

нихуя себе днр подлетел mirin the effort bhai

 

[R1zzka]

Мне похуй

 

[Simen19]

КАК ПОХУДЕТЬ БЕЗ ДЕФИЦИТА КАЛОРИЙ И ТРЕНИРОВОК (ТЕОРИЯ+ МИКРО ГАИД)



!АХТУНГ!

Spoiler: ОЧЕНЬ ВАЖНО

Все перечисленные в этом треде препараты я не советую использовать. Этот пост создан сугубо для ознакомления и при попытке применить советы с этого треда то пеняйте на себя, я вас предупреждал. Этот пост я решил написать просто потому что меня заинтересовала тема и я хочу поделиться ей с вами

Как это работает?

Вы возможно задались вопросом, а как худеть без дефицита и тренировок, это же невозможно и тд тп, но если подумать, то нам надо не жрать меньше, а просто тратить больше, но как это сделать без тренировок? ну если кратко то у нас, как говорится, есть 2 стула.

Пики точёные - ускорение метаболизма (повышение энергозатрат).

View attachment 5629776

Организм тратит энергию на базальный метаболизм, термогенез, физическую активность и переработку пищи. Если фармакологически или иным способом увеличить любой из этих компонентов (разобщение окислительного фосфорилирования, активация бурого/бежевого жира, стимуляция симпатической системы, митохондриальный биогенез, повышение работы сердца и дыхания), расход энергии растёт. При фиксированном поступлении калорий возникает отрицательный баланс, и тело начинает использовать запасы (в первую очередь жир). Именно на этом принципе основаны идеи термогенных агентов, β-агонистов, экспериментальных миметиков упражнений и соединений, повышающих окисление жирных кислот. Это самая база вокруг которой и будет строиться тред.

Ну и хуи дрочёные - вмешательство в гормональную регуляцию, в частности в систему тиреоидных гормонов T3 и T4.

View attachment 5629777

Это немного похожая тема, но тут мы не ускоряем метаболизм, а предотвращаем его замедление естественными путями.
Тиреоидные гормоны - Т4(Тироксин) и Т3(Трийодтиронин) являются одними из главных регуляторов базального метаболизма. За выработку Т3 и Т4 отвечает щитовидная железа, но её работу контролирует гипофиз через тиреотропный гормон (ТТГ, TSH). Гипоталамус тоже участвует: он выделяет тиреотропин рилизинг гормон (ТРГ, TRH), который стимулирует гипофиз к секреции ТТГ.

Тиреоидные гормоны (особенно активный T3) - одни из самых мощных регуляторов базального метаболизма у млекопитающих. Они влияют на экспрессию генов связанны с митохондриями и термогенезом, чувствительность тканей к катехоламинам (конкретно о них позже) и тд

При любом стрессе, связанном с попыткой снизить массу тела (даже без явного дефицита калорий), организм часто запускает адаптивный термогенез. Один из ключевых его компонентов - снижение конверсии T4 -> T3 и/или снижение уровня свободного T3. Это эволюционно выгодный механизм экономии энергии: тело «притормаживает» метаболизм, чтобы сохранить запасы. Теоретически можно рассматривать два противоположных, но связанных направления вмешательства, а именно: поддержание или искусственное повышение тиреоидной активности, чтобы не допустить адаптивного падения T3 и сохранить высокий уровень энергозатрат, и понимание с возможным модулированием самого пути обратной связи (гипоталамус–гипофиз–щитовидная железа, дейодиназы, ядерные рецепторы тиреоидных гормонов).

Тут одного правильного ответа на самом деле нет, хоть и 2 способа разные, они друг друга усиляют, поэтому нам надо использовать их вместе. Далее с этими знаниями в следующих пунктах я с вами рассмотрю разные варианты воздействия на эти пути, после чего сделаем вывод в виде гуида

Снижение усвоения питательных веществ (мальабсорбция)

Про это скажу кратко, но упомянуть стоит. Идея этого подхода заключается в том, чтобы уменьшить количество энергии, которое реально попадает во внутреннюю среду организма, при сохранении объёма и калорийности съеденной пищи. Если просто, то часть нутриентов проходит через желудочно-кишечный тракт транзитом и выводится, не успев всосаться. Теоретически это создаёт отрицательный баланс за счёт снижения чистого притока энергии, а не за счёт увеличения её расхода.

Пищеварение жиров требует согласованной работы желчных кислот, панкреатической липазы, колипазы и кишечных механизмов всасывания. Триглицериды пищи гидролизуются липазой до моноглицеридов и свободных жирных кислот, которые образуют мицеллы и всасываются энтероцитами. Если этот гидролиз заблокировать, значительная часть жира остаётся в просвете кишечника и выводится с калом.
Аналогичная логика применима и к углеводам (ингибирование α-глюкозидаз и других ферментов), однако наиболее разработанным и изученным направлением остаётся именно блокировка переваривания жира.

И как пример подобного препа можно выделить Орлистат.

Орлистат (ну или по вумному тетрагидролипстатин) - полусинтетическое производное липстатина. Он образует ковалентную связь с гидроксильной группой серина в активном центре желудочной и панкреатической липазы. Ингибирование практически необратимо в условиях пищеварения. В результате гидролиз триглицеридов снижается, и примерно 25–30 % потребляемого жира не всасывается (при стандартных терапевтических дозах и типичном содержании жира в рационе). И по итогу происходит:

• Уменьшение чистого поступления энергии
• Снижение постпрандиального подъёма триглицеридов крови.
• Частичное уменьшение поступления жирорастворимых витаминов (A, D, E, K) и некоторых других липофильных веществ.

Аналоги​

Ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза, миглитол) — замедляют расщепление сложных углеводов, снижая и замедляя всасывание глюкозы. Эффект на общий энергобаланс значительно слабее, чем у орлистата, потому что углеводы всасываются более полно даже при частичном ингибировании ферментов.

Экспериментальные блокаторы всасывания жирных кислот или ингибиторы белков-переносчиков в энтероцитах (SkVK3, эзетимиб, AMPK и тд)

Хирургические аналоги (байпасы) работают по схожему принципу мальабсорбции, но это уже не фармакология (например, желудочное шунтирование по Ру - Roux-en-Y Gastric Bypass, где хирургически меняют анатомию кишечного тракта, это заслуживает отдельного треда)

Ограничения и побочки​

Мальабсорбция не повышает расход энергии. Она лишь уменьшает приток. Организм может отвечать по разному, снижением общего энергорасхода (в том числе NEAT(Non-Exercise Activity Thermogenesis)), усилением всасывания оставшихся нутриентов, изменениями в микробиоте, выраженными желудочно-кишечными симптомами, которые часто ограничивают приверженность.

Длительное снижение всасывания жира требует контроля статуса жирорастворимых витаминов и иногда других нутриентов. Теоретический вклад в создание дефицита энергии обычно оценивается как умеренный (порядка нескольких сотен килокалорий в день при высоком содержании жира в рационе), и он легко перекрывается компенсаторным снижением расхода или небольшим увеличением потребления пищи. Поэтому, не смотря на хорошую доказательную базу, нам скорее всего не подойдёт, хотя при возможности неплохо, ибо в отличии от следующих отношение вреда к пользе сильно ниже. Двигаемся дальше.

Термогенез, митохондриальное разобщение и активация бурой/бежевой жировой ткани

Этот путь направлен на прямое увеличение расхода энергии за счёт превращения её в тепло. Как по мне это один из самых привлекательных способов создать отрицательный баланс, энергия окисляемых субстратов не запасается в виде АТФ и не откладывается в виде жира, а сразу рассеивается.

В норме окисление субстратов в митохондриях создаёт электрохимический протонный градиент на внутренней мембране. Протоны возвращаются в матрикс через АТФ-синтазу, и их энергия используется для синтеза АТФ. Разобщение означает, что протоны возвращаются в обход АТФ-синтазы. Градиент рассеивается в виде тепла, клетка ощущает дефицит АТФ и компенсирует его усилением окисления субстратов. В результате растёт потребление кислорода и калорий.

2,4-динитрофенол (DNP)​

View attachment 5629779

DNP является классическим протонофором. Он способен переносить протоны через мембрану, эффективно разобщая дыхание и фосфорилирование. В 1930-х годах вещество использовалось как средство для снижения веса и давало выраженный эффект. Однако очень быстро выяснилось, что терапевтическое окно (то бишь значение между минимально полезным и максимально безвредно возможным кол-вом препарата) крайне узкое. Небольшой избыток приводит к неконтролируемому росту теплопродукции, гипертермии, рабдомиолизу, поражениям печени, почек, сердца. Препарат был запрещён, но всё ещё доступен для синтеза, и может быть в продаже где нибудь в китайских или индийских шопах. Были и летальные случаи, но там сильно напортачили с дозой ибо доверились препарату так как прошлые иследования были успешны, поэтому если будете знать меру то всё будет норм.

Физиологический термогенез​

У млекопитающих существует специализированная ткань для регулируемой теплопродукции - бурая жировая ткань (BAT). Её адипоциты содержат большое количество митохондрий и экспрессируют уникальный белок UCP1 (uncoupling protein 1, или по нашему термогенин). При активации UCP1 позволяет протонам возвращаться в матрикс, генерируя тепло.
Так же есть бежевые адипоциты - клетки, которые появляются в белой жировой ткани под действием определённых стимулов и тоже способны экспрессировать UCP1 и работать в термогенном режиме.

Основные физиологические активаторы

• Холод через симпатическую нервную систему и норадреналин. (да, оказывается ледяной душ не коуп)
• Катехоламины (неиромедиаторы участвующие в регуляции реакции организма на стресс и обмен веществ), действующие преимущественно через β3-адренорецепторы (у человека роль β3 менее доминирующая, чем у грызунов на которых были опыты, но она существует).
• Некоторые гормональные сигналы (включая FGF21(Fibroblast growth factor 21), трийодтиронин в определённых условиях, желчные кислоты через TGR5(Takeda G-protein-coupled receptor 5)).
• Хроническая физическая нагрузка и некоторые фармакологические агенты.

Фармакологические и экспериментальные подходы к активации термогенеза​

β3-адреномиметики (мирабегрон и более селективные экспериментальные соединения). В исследовательских работах мирабегрон в достаточно высоких дозах активировал бурый жир у людей и повышал энергозатраты, однако величина эффекта обычно скромная, а дозы выше тех, что используются при лечении гиперактивного мочевого пузыря.

Агонисты и модуляторы, влияющие на FGF21-сигналинг.

Соединения, способствующие браунингу белого жира (появление бежевых клеток).

Экспериментальные разобщители нового поколения, которые пытаются сделать более тканеспецифичными и безопасными (пока без клинического успеха).

Косвенные пути — через активацию симпатической системы, в частности некоторые растительные соединения (капсаицин, ментол и др.), хотя их вклад обычно невелик.

​

Молекулярные детали UCP1-зависимого термогенеза​

Активация β-адренорецепторов -> рост цАМФ(Циклический аденозинмонофосфат) -> протеинкиназа А -> липолиз внутри бурого адипоцита -> появление свободных жирных кислот, которые аллостерически активируют UCP1. Одновременно усиливается транскрипция термогенных генов (включая сам UCP1) через PGC-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α), PPARγ( Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), ERR(Estrogen-related receptor) и другие факторы. Длительная стимуляция приводит к пролиферации бурых адипоцитов и митохондриальному биогенезу.

Существуют также UCP1-независимые механизмы термогенеза (futile cycles кальция, креатиновый цикл, циклы липидов и др.), которые исследуются как возможные дополнительные мишени

Ограничения и побочки

Ну кроме уже названных у днп, у физиологического термогенеза падает эффективность с возрастом, тк падает кол-во красного жира, да и у фармы организм может просто адаптироваться к повышенному потреблению, поэтому на долгий срок курс бесполезен, но очень эффективен.

Глюкагон

Современные препараты на основе GLP-1, двойные GLP-1/GIP и тройные GLP-1/GIP/глюкагон агонисты известны своими свойствами лечения ожирения. Основной вклад в снижение веса даёт центральное подавление аппетита и изменение пищевого поведения. Однако глюкагоновый компонент добавляет элемент повышения энергозатрат и перестройки липидного обмена.

View attachment 5629780

Глюкагон представляет собой пептидный гормон из 29 аминокислот, синтезируемый α-клетками поджелудочной железы. Его секреция стимулируется гипогликемией, аминокислотами и некоторыми другими сигналами, а подавляется инсулином и гипергликемией. Основной рецептор - GCGR, G-белок-связанный рецептор, высоко экспрессированный в печени.
Сигнальный каскад: связывание глюкагона -> активация Gs -> аденилатциклаза -> рост цАМФ -> активация протеинкиназы A. Она в свою очередь фосфорилирует ключевые ферменты и транскрипционные факторы (CREB (cAMP response element-binding protein, отвечает за ответную реакцию с цАМФ)) (подобный путь был в ucp1 термогенезе).

Метаболические эффекты в печени:

• Быстрая стимуляция гликогенолиза (через фосфорилирование гликогенфосфорилазы) и глюконеогенеза.
• Мощное переключение липидного метаболизма: инактивация ацетил-КоА-карбоксилазы -> падение малonyl-КоА -> снятие ингибирования CPT-1 -> усиление транспорта жирных кислот в митохондрии и β-окисления.
• Индукция генов окисления жиров через PPARα и CREB.
• Подавление de novo липогенеза и синтеза ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности)
• Стимуляция катаболизма аминокислот, уреагенеза и связанного с этим расхода энергии.
• Индукция и секреция FGF21. FGF21 действует на жировую ткань, печень и центральную нервную систему, повышая энергозатраты, способствуя браунингу белого жира и улучшая метаболический профиль.

Глюкагон повышает потребление кислорода и REE (resting energy expenditure). Предполагаемые механизмы включают:

• печёночные futile cycles (энергозатратные циклы синтеза и распада);
• FGF21-опосредованную активацию термогенеза
• возможное влияние на симпатическую иннервацию бурого жира
• системный ответ на снижение циркулирующих аминокислот

В жировой ткани грызунов глюкагон может активировать липолиз через цАМФ/ПКА путь и гормон-чувствительную липазу. У человека экспрессия GCGR(glucagon receptor) в адипоцитах крайне низка, поэтому прямое действие слабое; основные эффекты на липидный обмен опосредованы печенью и гепатокинами (белкИ вырабатываемые клетками печени).

В фармакологии глюкагон практически не используется в монотерапии из-за гипергликемического эффекта. Его включают в структуру двойных (GLP-1/глюкагон) и тройных (GLP-1/GIP/глюкагон) агонистов. GLP-1-компонент обеспечивает сильное снижение аппетита, замедление желудочного опорожнения и контроль гликемии, нейтрализуя неблагоприятное влияние глюкагона на глюкозу, а глюкагоновый компонент добавляет повышение энергозатрат и окисление жиров. В доклинических моделях такие молекулы демонстрируют превосходство над чистыми GLP-1 или GLP-1/GIP агонистами по величине потери веса и влиянию на энергообмен. Ещё стоит заметить что кроме гипергликемии нету серьёзных противопоказаний и побочек

Миметики упражнений и бета агонисты

На последок самое эффективное

SLU-PP-332

Это синтетический пан-агонист ядерных рецепторов ERR (estrogen-related receptor, всех типов (α, β, γ)) с предпочтением к ERRα. ERR являются орфанными рецепторами (без известного, на момент открытия, лиганда, конститутивно активными и критически важными для регуляции окислительного метаболизма, митохондриального биогенеза и адаптации мышц к аэробным нагрузкам. SLU-PP-332 усиливает рекрутирование коактиваторов (белков увеличивющих экспрессию генов, особенно PGC-1α), запуская транскрипционную программу, сходную с ответом на выносливостные тренировки.

В клетках скелетных мышц соединение повышает митохондриальное дыхание, экспрессию генов окислительного фосфорилирования, транспорта и окисления жирных кислот. В экспериментах на мышах наблюдается увеличение доли окислительных волокон, повышение выносливости, снижение дыхательного коэффициента (предпочтение жиров в качестве топлива), рост REE и уменьшение жировой массы. В моделях диет-индуцированного ожирения и генетического ожирения фиксировалась потеря веса порядка 10–12 % за несколько недель без уменьшения потребления пищи и без повышения локомоторной активности. Улучшались показатели глюкозо-толерантности и инсулино-чувствительности. На сегодняшний день соединение находится исключительно на доклинической стадии. Теоретически это один из наиболее чистых миметиков упражнений не обладающий выраженным симпатомиметическим действием на сердце.

Кофеин в сочетании с β2-адреномиметиками

Кофеин блокирует аденозиновые рецепторы (преимущественно A1 и A2A) и ингибирует фосфодиэстеразы, повышая уровень цАМФ. В следствии стимуляция ЦНС, высвобождение катехоламинов, умеренный рост термогенеза, ЧСС и липолиза. Эффект на энергозатраты дозозависимый и относительно небольшой.

β2-агонисты (их много но мы затронем только кленбутерол) активируют β2-адренорецепторы, связанные с Gs-белком. Каскад cAMP/PKA приводит к:

• бронходилатации
• стимуляции липолиза в жировой ткани
• повышению уровня свободных жирных кислот
• росту базального метаболизма и окисления жиров
• определённым эффектам в скелетных мышцах (включая активацию mTOR(mechanistic target of rapamycin) в некоторых исследованиях).

Кленбутерол отличается большей продолжительностью действия и в острых исследованиях на здоровых добровольцах повышал REE примерно на 21 % и окисление жиров на 39 %. Комбинация с кофеином может давать аддитивный или синергический прирост метаболической скорости. Из рисков может вызывать тахикардию, аритмии, тремор, гипокалиемию, тревожность и при хроническом использовании кленбутерола — структурные изменения миокарда. НО если у вас нет врождённых/генетических и просто проблем с сердцем то можно об этом не беспокоиться. Препарат имеет крайне ограниченный легальный статус в большинстве стран и даже запрещён в спорте, но достать реально.

Мини гаид

Тут на самом деле будет максимально кратко, ибо про все эффекты я расписал, а про то как и в каких пропорциях принимать я вам не расскажу, потому что большинство вышеуказанных препаратов запрещенны, и безопасных доз в открытом доступе нет, но кто ищет тот всегда найдёт. Просто хочу сказать что все эти препараты, способы и тд можно принимать вместе.
Лично я бы сделал стек из slu-pp-332 + глюкогон + кофеин с β2-адреномиметиками, а так же желателен небольшой профицит жиров в диете. Но тут надо подбирать под ваше состояние лично, в целом старался подбирать изученные препы, поэтому эффектт гарантирован.

Ссылки на иследования

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37739806/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36988910/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42024694/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10801787/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31887249/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26239482/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34676534/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40946331/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2333832/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28138133/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5461198/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4519944/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7615975/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9081793/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3563428/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11286204/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19597507/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9286339/

Послесловие

Spoiler: типы которые просили отмечать их

@romey_y вот и всё, если хотите тоже знать когдя я делаю свои хайгх айкью посты пишите

Днр, как будто лучше просто бегать по 3 км в день

 

[l0z1kkk]

днр, но бамп